SYNGAP1基因变异相关常染色体显性智力障碍5型8例并文献复习

王晓乐 田亚男 陈晨 彭镜,3

（1.中南大学湘雅医院儿科，湖南长沙 410008；2.常德市第一人民医院儿科，湖南常德 415003；

3.湖南省儿童脑发育障碍性疾病临床医学研究中心，湖南长沙 410008）

越来越多智力障碍或全面发育迟缓合并癫痫的致病基因被发现，多种综合征被相继命名，相关基因编码蛋白包括离子通道蛋白（KCNQ2、SCN1A基因等）、染色体重构和转录调节因子（CHD2、MECP2基因等）、酶/酶调节剂（CDKL5、TBC1D24基因等）、细胞黏附蛋白（PCDH19基因等）、 突触小泡转运通路蛋白（STXBP1、SYNGAP1基因等）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通道调节蛋白（DEPDC5基因等）、转运体/受体蛋白（SLC6A1基 因 等） 等［1］。其 中 突 触 相 关 蛋 白SYNGAP1基因是2009 年Hamdan 等［2］报道的一个遗传性智力障碍致病基因，关联常染色体显性智力障碍5 型（mental retardation type 5，MRD5），也称为SYNGAP1基因相关智力障碍，临床主要表现为智力障碍、发育迟缓（语言落后为著）、癫痫、孤独症样表现。为了提高对其基因型-表型的认识，本研究总结8 例SYNGAP1基因相关智力障碍患儿临床表型及基因型，并结合国内外文献报道进一步分析总结。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2017年7月—2022年8月在中南大学湘雅医院小儿神经专科诊治的，经二代基因测序并Sanger 测序验证的8 例MRD5 患儿的临床资料。本研究经中南大学湘雅医院伦理委员会批准（201605585），并获得患儿监护人知情同意。

1.2 资料收集

通过查阅病历记录、门诊复诊、电话随访收集患儿临床资料，包括：性别、起病年龄、发育情况、初次癫痫发作年龄、癫痫发作诱因、行为异常、既往史、家族史、体格检查等一般资料，脑电图、颅脑磁共振成像、遗传代谢筛查（血液遗传代谢病氨基酸和酰基肉碱谱分析、尿液有机酸分析）及基因检测等辅助检查，治疗经过及预后转归。

1.3 癫痫控制情况判断标准

本研究采用以下标准作为癫痫控制情况的判断标准［3］。完全控制：至少随访6个月内癫痫发作频率减少100%；有效：癫痫发作频率减少≥50%；无效：癫痫发作频率减少＜50%；加重：癫痫发作频率增加＞25%。总有效=控制+有效。

1.4 文献复习

以“SYNGAP1”为检索词，检索万方数据知识服务平台、中国知网及PubMed 数据库，检索时间为建库至2022 年12月相关文献，并对相关文献中中国儿童病例报道临床资料及遗传学数据进行总结分析。

2 结果

2.1 一般资料及临床表现

8 例MRD5 患儿中，女性5 例，男性3 例。起病年龄范围3～19 月龄，平均9 月龄；确诊年龄范围10～83月龄，平均44月龄。8例患儿均伴有发育落后（语言落后为著），早于癫痫发作。7 例患儿出现癫痫，首次癫痫发作年龄范围18～82月龄，平均49月龄，其中3例患儿癫痫发作前有诱因（1例为闪光刺激和情绪激动，1 例进食和情绪激动，1例为声音刺激），2例患儿在癫痫发作频繁后出现运动发育倒退。5例患儿伴孤独症样表现，孤独症行为评定量表（Autism Behavior Checklist）提示孤独症。见表1。

表1 8例SYNGAP1基因变异相关智力障碍患儿的临床资料

8 例患儿均完善颅脑磁共振成像检查，7 例患儿未发现异常，1 例患儿（病例7）有非特异性改变（双侧额颞部脑外间隙增宽）。所有患儿血液遗传代谢病氨基酸和酰基肉碱谱分析、尿液有机酸分析检测均未见异常。见表1。

2.2 遗传学结果

8例患儿中，SYNGAP1基因相关变异包括7例新发杂合变异和1 例6p21.3 缺失。变异类型为：3 例移码变异（2 例缺失、1 例重复），2 例无义变异，2例错义变异。其中SYNGAP1基因变异位于8号外显子3 例，5、10、11、17 号外显子变异各1例。见表2。

表2 中国48例SYNGAP1相关智力障碍患儿基因变异信息及临床资料

2.3 视频脑电图检查

7 例伴癫痫发作的MRD5 患儿可追溯到脑电图资料，6 例患儿脑电背景枕区节律慢于同龄标准，发作间期表现为广泛性棘慢波、多棘慢波发放；1例患儿脑电背景节律正常，发作间期表现为左侧后头部为主放电。3例患儿监测到失对焦敏感，表现为闭眼痫性放电增加。1 例患儿伴光敏感反应，监测到闪光刺激诱发光惊厥反应。见表1。

2.4 治疗及随访

截至2022 年12 月，随访时间范围5～65 个月，平均29个月，无失访患儿。7例伴癫痫发作的患儿中，3 例患儿丙戊酸单药治疗发作完全控制，1 例丙戊酸联合奥卡西平治疗发作完全控制，3例丙戊酸单药或联合治疗有效。见表1。至末次随访时，2 例患儿无语言（1 岁3 个月、3 岁10 个月），5 例患儿仅能讲叠词或2～4 个字，1 例患儿可讲简单句子。8例患儿中，6例独走稳，1例步态欠稳和1例扶站。

2.5 文献复习

已报道的中国MRD5 患儿有48 例（包括本研究）［4-12］。通过对48 例中国MRD5 患儿临床表现及基因型总结发现，患儿均伴有不同程度的智力障碍、发育落后。其中40 例（83%）伴癫痫发作，癫痫首次发作平均年龄31.4月龄，范围4～82月龄。8 例不伴癫痫发作患儿报道时年龄为14～89 月龄。15 例（31%）患儿有明确的孤独症样表现报道。40例伴癫痫发作患儿中，38例有脑电图资料记录，其中20 例（53%）患儿伴脑电图背景节律减慢，发作间期放电表现为广泛性棘慢波、多棘慢波发放，由于多数患儿闪光刺激试验不合作，包括本研究仅有4例患儿报道了明确的光敏感反应。颅脑影像学检查方面，40 例（83%）患儿未见异常，8例（17%）表现为非特异性改变。7例（15%）患儿有明确的痛阈增高表现。进食/咀嚼为MRD5 患儿癫痫发作常见诱因，40例伴癫痫发作的患儿中，9 例（22%）患儿有明确的进食诱发癫痫发作，7 例（18%）患儿情绪激动、哭闹等可诱发癫痫发作。33 例有抗癫痫发作药物治疗记录的患儿中，丙戊酸对多数患儿有效（28例，85%），其中16例丙戊酸单药或联合用药治疗达到发作完全控制，12例丙戊酸单药或联合用药治疗有效。

48例患儿除1例无法完善父母验证，余均为新发变异，变异类型包括19 例（40%）无义变异，15 例（31%）移码变异，7 例（15%）剪切变异，5 例（10%）错义变异，1 例（2%）密码子缺失及1 例（2%）6p21.3 缺失。其中变异位点c.333delA、c.2764C＞T、c.2059C＞T 分别有3 例重复，c.1514 delA有2例重复。具体遗传学信息见表2。

3 讨论

SYNGAP1基因编码突触RasGTP 酶激活蛋白（synaptic Ras GTPase activating protein，SynGAP），主要定位在新皮质锥体神经元的树突棘，参与N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）依赖的Ras 信号通路，上游受NMDAR 等调控，下游抑制Ras 和Rap 等小G 蛋白活性，同时抑制Ras细胞外信号相关激酶活性，调节细胞周期及基因的转录表达，抑制α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isox-azolepropionic acid receptor，AMPAR）向兴奋性突触后膜运输，对于神经发育及谷氨酸能神经传递通路十分重要［13-15］。SYNGAP1基因变异或缺失将激活Ras-ERK 信号通路，并过早增加AMPAR插入突触后膜，导致膜兴奋性相对增强。

SYNGAP1基因变异表现为单倍剂量不足所致MRD5是智力障碍患儿常见的遗传学病因之一，占散发性智力障碍患儿遗传学病因的2%～8%。目前已报道的SYNGAP1基因变异相关MRD5 患儿均有中-重度智力障碍或发育迟缓，语言发育迟缓显著，约半数患儿有孤独症样表现。超过80%的患儿有癫痫发作，发育迟缓通常在癫痫发作前出现［16-18］。MRD5患儿癫痫起病年龄从婴儿期到儿童期均有，随着随访时间的延长，癫痫发作实际占比应该高于目前报道数据。近年来研究报道提示MRD5患儿有相对特征性的脑电图改变，包括背景节律减慢、失对焦敏感、光敏感等。一项包含57例MRD5患儿的研究中，56例患儿伴癫痫发作，其中50%患儿伴脑电图背景节律减慢［19］。Lo Barco等［20］的研究发现闭眼敏感和合眼敏感是MRD5 患儿癫痫发作的主要触发因素。Mignot 等［16］关于17例MRD5患儿的研究中有5例患儿伴光敏感。回顾中国MRD5患儿脑电图数据，53%伴癫痫发作的患儿存在脑电图背景节律减慢，但由于患儿配合程度、脑电图检查水平差异等，多数患儿无失对焦敏感等报道。因此，SYNGAP1基因变异的患儿在视频脑电图检查时应该完善并关注闪光刺激、睁闭眼、失对焦等相关诱发试验。

反射性癫痫发作是SYNGAP1基因变异相关脑病患儿的另一特点。进食诱发癫痫发作在所有癫痫发作中发生率为1∶1 000～1∶2 000［21］，既往也有Rett 综合征相关基因（MECP2、CDKL5和FOXG1等）变异患儿进食诱发癫痫发作的报道［22］。von Stülpnagel 等［23］报道了15 例MRD5 伴进食或咀嚼诱发癫痫发作患儿。Vlaskamp 等［19］研究显示，56例MRD5相关癫痫患儿，25%存在进食诱发癫痫发作。而一项MRD5患儿的日常生活问卷调查结果显示，13例患儿中，7例（54%）患儿存在进食诱发癫痫发作［24］。中国48 例MRD5 患儿中，40 例伴癫痫发作，其中9 例有明确的进食诱发癫痫发作，7例情绪激动、哭闹等可诱发癫痫发作。

SYNGAP1基因变异以移码变异、无义变异为主，还包括剪切变异、错义变异、微缺失等，研究显示SYNGAP1基因变异为功能缺失型变异，导致蛋白表达或功能降低［25-26］。不同变异类型患儿临床表型等无明显特异性。6p21.3 缺失在SYNGAP1基因相关MRD5 患儿中相对较少，既往文献报道的6p21.3 缺失相关智力障碍患儿癫痫发作形式多为肌阵挛、失张力或失神发作，丙戊酸可控制癫痫发作［27-28］。本研究中病例8为6p21.3缺失，发作形式表现为局灶性发作，脑电图发作间期表现为左侧后头部为主的局灶性放电，与既往报道6p21.3微缺失相关癫痫患儿［27-28］有差异。

治疗上，针对MRD5患儿显著的智力障碍、语言落后等，目前主要以康复训练为主。对伴癫痫发作的患儿，丙戊酸抗癫痫发作治疗对多数患儿有效，约半数患儿可达到完全控制［29］，丙戊酸治疗有效的患儿基因变异类型无明显特异性。对SYNGAP1基因变异相关耐药性癫痫患儿，研究显示大麻二酚可使患儿受益，发作频率减少80%～95%［30］。基础研究显示，在具有自发性癫痫发作的Syngap1-/-小鼠中，给予低剂量AMPAR拮抗剂吡仑帕奈可显著减少癫痫发作［31］。目前尚无SYNGAP1基因变异相关基因治疗的研究报道，相信随着研究的深入，基因治疗也将是SYNGAP1基因变异相关MRD5患儿未来的治疗方向。

综上所述，SYNGAP1基因变异相关MRD5 患儿起病年龄早，所有患儿均伴不同程度的智力障碍、发育落后，语言落后显著。绝大多数患儿伴癫痫发作，发作形式多样，主要有眼睑肌阵挛伴失神、肌阵挛、失张力、肌阵挛-失张力、不典型失神发作等，患儿有相对特征性的脑电图改变，包括背景节律减慢、闭眼敏感、光敏感，发作间期广泛性放电。反射性癫痫较常见，多为进食/咀嚼、情绪激动等诱发。丙戊酸抗癫痫发作治疗对多数患儿有效。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。