强力天麻杜仲丸联合基础免疫治疗显微镜下多血管炎继发周围神经病变临床研究*

2023-05-26秦文熠吴大章钱春艳

中国药业 2023年10期

杨涓，刘超，秦文熠，贾萍，吴大章，钱春艳△

（1. 重庆医科大学附属第一医院中西医结合科，重庆 400016； 2. 太极集团重庆桐君阁药厂有限公司，重庆 401366）

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是一组以血管壁局灶性坏死性炎症病变为特征的多系统疾病，目前主要分为肉芽肿性血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）及变应性嗜酸性肉芽肿性血管炎（EGPA）。研究表明，血管炎继发的周围神经病变症状与系统性损害严重程度和病情进展速度有关［1］。由于供应周围神经的神经滋养血管发生炎性坏死，导致周围神经病变［2-4］。目前AAV继发的周围神经病变临床治疗效果欠佳，遗留的麻木感及运动功能障碍严重影响患者的生活及工作。AAV中MPA及EGPA继发周围神经病变的发病率为20%～65%。本研究中以强力天麻杜仲丸为干预药物，探究了MPA继发周围神经病变的有效治疗方法及可能的作用靶点，为进一步改善预后提供新思路。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

诊断标准：AAV 目前尚无统一的诊断标准，更多依靠临床识别潜在的血管炎性或肉芽肿性疾病类型及组织学、血清学和影像学等辅助检查。AAV 的诊断特征见表1（AGPA 为变应性肉芽肿性血管炎），具有这些特征的患者均进行血清免疫学检测，ANCA 成对阳性［核周型ANCA（p- ANCA）与抗髓过氧化物酶抗体（MPO）阳性］者确诊（非成对阳性患者暂未纳入研究）。MPA 的主要临床特征及发生率见表2。

表1 AAV的诊断特征Tab.1 Diagnostic characteristics of AAV

表2 MPA的主要临床特征及发生率（%）Tab.2 Main clinical characteristics and incidence of MPA（%）

纳入标准：依据血清免疫学联合影像学检查确诊为AAV，且属MPA；继发神经病变；对本研究拟用药物无禁忌证。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书。

排除标准：其他类别AAV；相关资料不完整；不愿配合研究；心、肝、肾等脏器严重病变。

剔除标准：病程中因药物诱发肝功能损伤、由于病情加重出现肾功能衰竭、严重肺泡出血等危及生命的情况。

病例选择与分组：选取医院2018 年3 月至2021 年12 月收治的MPA 继发周围神经病变患者60 例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各30例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表3。

表3 两组患者一般资料比较（n=30）Tab.3 Comparison of the patients′ general data between thetwo groups（n=30）

1.2 方法

两组患者均予基础免疫治疗，包括以激素联合环磷酰胺、吗替麦考酚酯及他克莫司等免疫抑制剂。治疗1 个月后，观察组患者加服强力天麻杜仲丸（太极集团重庆桐君阁药厂有限公司，国药准字Z20026855，规格为每丸0.25 g），每次12 丸，每日3 次。并根据两组患者病情逐渐减少激素用量，免疫抑制剂续用。两组疗程均为12周。

1.3 观察指标

检测感觉神经传导速率。所得数值均与文献［5］中正常值比较，（运动和感觉）神经传导速率＜正常值-2.58倍标准差为减慢。检测MPO抗体的滴度、红细胞沉降率（ESR）及C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素6（IL-6）水平。中医症状参照《中医症状分级量化表》评价，分为下肢水肿、疼痛、神疲乏力、四肢麻木4个症状，症状程度均分为无、轻度、中度、重度，分别计0，1，2，3分，得分越高表明症状越严重；生活质量采用简明健康状态量表（SF-36量表）评分［6］，包括生理功能、躯体疼痛、整体健康、活力状况、社会功能、情感职能、精神健康等维度，得分越高表明生活质量越好。统计患者治疗期间恶心呕吐、脱发、骨髓抑制（表现为白细胞计数下降等）、感染的发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0 统计学软件分析。计量资料以X±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表4 至表8。表6 中各症状均以治疗前即出现为准（方便与治疗后比较）。观察组中有5例未出现下肢水肿，15 例未出现神疲乏力；对照组中分别有6 例、13 例未出现相应症状。

表4 两组患者中医症状评分比较（±s，分）Tab.4 Comparison of TCM symptom scores between the two groups（±s，point）

注：与本组治疗前比较，*P ＜0.05，**P ＜0.01；与对照组治疗后比较，#P ＜0.05，##P ＜0.01。表5至表7同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜0.05，**P ＜0.01；Compared with those in the control group after treatment，#P ＜0.05，##P ＜0.01（for Tab.4 - 7）.

表5 两组患者SF-36量表各维度评分比较（±s，分，n=30）Tab.5 Comparison of score of each dimension in SF - 36 between the two groups（±s，point，n=30）

表6 两组患者炎性指标及血清MPO抗体滴度比较（±s，n=30）Tab.6 Comparison of inflammatory indexes and serum MPO antibody titer between the two groups（±s，n=30）

表7 两组患者周围神经传导速率比较（±s，m/s，n=30）Tab.7 Comparison of peripheral nerve conduction velocity between the two groups（±s，m/s，n=30）

表8 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=30］Tab.8 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=30］

3 讨论

AAV 是一类以寡免疫复合物形成的坏死性肉芽肿性血管炎，临床常累及多系统，以呼吸道、肾脏及周围神经病变较多见。部分患者甚至以神经系统表现为首发症状。累及周围神经时，可出现相应支配区域的烧灼感、疼痛及麻木感，还可出现肌无力、肌萎缩和感觉性共济失调。在AAV 中，继发的周围神经病变较常见。MPA 是与ANCA 相关且主要侵犯小血管的系统性坏死性血管炎，病理特征为小血管节段性纤维样坏死，可导致现肾、肺、周围神经等重要脏器受累，死亡率高［6-8］。大多数患者可发生周围神经病变，部分患者甚至以神经病变为主要临床表现而被发现。受累类型可能为多发性单神经炎、对称性或非对称性多神经病变，颅神经受累相对少见。由于神经系统损害不可逆，故MPA 患者遗留的神经病变症状如麻木、疼痛、肢体运动障碍等较难得到改善。

ESR，CRP，IL-6的水平与MPA的活动度相关，3个指标水平越高，疾病预后也越差。本研究中，行基础免疫治疗前，两组患者的ESR 和CRP 水平均显著升高，符合MPA 患者的血清学特征。经免疫治疗（激素联合免疫抑制剂方案）后，两组患者ESR，CRP，IL-6水平均较治疗前明显下降。本研究中发现，患者血清学中炎性指标升高的程度与患者周围神经病变的严重程度及累及神经数目无显著相关性，且超过半数的患者出现双下肢胫神经及腓总神经损伤，成为MPA 继发周围神经病变的主要类型。本研究中发现，两组患者免疫治疗后相关炎性指标水平均明显下降，观察组患者炎性指标的改善程度较对照组更明显，且神经传导速率均明显改善，提示加用强力天麻杜仲丸可更好地改善免疫炎性症状，从而抑制周围神经进一步损害。

本研究中，观察组患者后续病程中极少出现中医神疲乏力症状。同时患者的生活质量评分较对照组显著升高，这可能与强力天麻杜仲丸组方药物具有散风活血、舒筋止痛功效有关。该药可改善中风后肢体麻木症状，临床疗效显著。天麻素和对羟基苯甲醇为天麻的主要成分，分别具有镇痛解痉、祛风通络及抗血小板聚集作用；当归和藁本中均含阿魏酸，具有抗炎、缓解血管痉挛等作用；杜仲、当归和藁本等药物中含咖啡酸、绿原酸，有镇痛及活血抗炎作用［9-11］。可见，强力天麻杜仲丸可显著抑制炎性细胞的浸润，显著提高神经的抗氧化强度，增强神经的耐缺氧能力，故其在一定程度上能有效抑制MPA 周围神经系统的损伤进程，从而提高疗效。强力天麻杜仲丸同时能增强成骨细胞活性，减弱破骨细胞活性，从而有效对抗服用激素后的骨质疏松及肌腱韧带损伤效应［12］，故观察组患者神疲乏力症状较轻。

两组患者发生的不良反应相似，且均存在消化道反应及骨髓抑制，这与血管炎治疗中抗风湿药物的使用密切相关。但本研究因纳入样本量较少，研究结果有一定的局限性，故还需进一步扩大样本量，以便深入探讨强力天麻杜仲丸的作用机制及作用靶点，为MPA 继发周围神经病变提供更广阔的治疗思路。

综上所述，强力天麻杜仲丸联合基础免疫治疗MPA 继发周围神经病变，可有效改善患者的周围神经传导及MPO 抗体滴度，减轻炎性反应及中医症状，并提高其生活质量。