间歇性禁食法治疗非酒精性脂肪肝病的研究进展

邓司竹 邓欢 李苏雯 周容 陈秋

[摘要] 非酒精性脂肪肝病的发病率正逐年升高，与多种代谢性疾病密切相关。目前主要的治疗方式是通过饮食方法和运动控制。间歇性禁食法是目前较为流行的饮食方法，可通过短时间的禁食来改变身体成分。间歇性禁食法可增加禁食时间，使得体内没有足够的葡萄糖作为能量来源，因此机体利用三酰甘油，将其分解为脂肪酸和甘油，从而提供能量，还可通过提高机体抗氧化能力、减少氧化应激、触发具有进化保守性和适应性的细胞反应等方式改善非酒精性脂肪肝病。本研究对间歇性禁食法与非酒精性脂肪肝病的研究进展进行综述，为临床对此疾病的治疗手段提供一定的参考。

[关键词] 非酒精性脂肪肝病；间歇性禁食；饮食疗法

[中图分类号] R575      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.08.028

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤[1]，目前也被逐渐认为是代谢综合征的肝脏疾病组成部分，与2型糖尿病、高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病等疾病关系十分密切。间歇性禁食法是目前较为流行的饮食控制方式，已被证实可以改善肥胖患者体质量、脂代谢水平，改善糖尿病患者胰岛素抵抗[2-3]。

1  NAFLD的流行病学

NAFLD已经成为目前最常见的肝病原因之一，全球成人发病率已达25.24%，中东及南美地区的发病率最高，非洲地区最低[4]。亚洲地区的调查数据显示，该病的发病率已从1999—2005年的25.28%升高到2012—2017年的33.9%[5]。随着代谢性疾病的流行，NAFLD已成为我国体检发现肝功能指标异常和慢性肝病的首要原因[6]。由于肝脏细胞内胰岛素抵抗及肝脏内游离脂肪酸的增加，肝脏内脂质代谢受损，引起肝脏脂肪变性，疾病谱从单纯性脂肪肝到非酒精性脂肪性肝炎，进一步可发展为肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌、肝功能衰竭[7]。健康教育、合理的饮食运动、减轻体质量等非药物干预方式仍然是目前重要的治疗手段。

2  NAFLD的发病机制

“二次打击学说”认为，NAFLD的第一次“打击”指胰岛素抵抗引起的脂肪在细胞内过度聚集，第二次“打击”是在首次打击的基础上，肝脏细胞由活性氧诱导发生的炎症反应[8]。肝脏内积聚过多的游离脂肪酸，增强线粒体的氧化磷酸化，乙酰辅酶A进入三羧酸循环产生过多的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NADH），再经呼吸链生成活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS），超出机体清除能力的ROS与膜磷脂的不饱和脂肪酸反应形成脂质过氧化，脂质过氧化产物可导致线粒体DNA结构损害，碱基对损害或缺失，抑制呼吸链的电子传递，从而又导致肝细胞脂肪代谢障碍和ROS大量产生，使得线粒体肿胀、破裂，破坏肝细胞功能，甚至导致肝细胞坏死、凋亡[9]。动物实验结果显示脂肪肝大鼠体内脂质过氧化增加，产生大量过氧化产物，抗氧化酶消耗明显，导致氧化应激增加，也进一步说明了氧化应激可作为NAFLD的机制之一[10]。随着研究结果的不断更新，NAFLD的发病机制远不止“二次打击学说”的解释范围，还包括遗传易感性、表觀遗传、肝细胞内代谢途径和信号通路、肝脏内细胞作用、脂肪因子等方面[11]。

3  间歇性禁食法的作用

间歇性禁食法是指通过短时间的禁食来改变身体成分的一种饮食方法，目前主要包括隔日禁食法、周期性禁食法、限时进食法。短期饥饿研究表明，在禁食开始的24h内，血糖及胰岛素浓度下降，交感神经系统活性增加，血液中生长激素浓度增加，全身脂肪分解和脂肪氧化增加[12]。在禁食开始的8～12h，血酮体升高，24h可达到2～5mmol/L。非禁食状态下，体内的葡萄糖用于提供机体能量，而间歇性禁食法则通过增加禁食时间，使体内没有足够的葡萄糖作为能量来源，机体因此利用三酰甘油，将其分解为脂肪酸和甘油，从而提供能量。脂肪酸在肝脏内转变成为酮体，酮体可调节许多已知影响健康和衰老的蛋白质和分子的表达和活性，从而对全身代谢产生影响，如肥胖、糖尿病、心血管疾病[13-14]。此外，酮体可进入血-脑脊液屏障，刺激脑源性神经营养因子基因的表达，对大脑健康、精神病和神经退行性疾病产生影响。维持间歇禁食疗法的动物体内和大脑中的细胞显示出更好的功能和对广泛潜在破坏性损伤的强大抵抗力，包括代谢、氧化、离子、创伤和蛋白毒性应激[15]。近期研究发现，肠道菌群生孢梭菌的代谢产物3-吲哚丙酸（indolepropionic acid，IPA）是神经元轴突再生所必需的，间歇性禁食能够改变肠道菌群活性，促进IPA的产生，从而显著增强轴突再生，加速感觉功能的恢复[16]。

4  间歇性禁食法对NAFLD的作用

目前对于NAFLD而言，并没有获得批准的药物治疗方案，临床治疗主要围绕降低风险因素进行，通过改变生活方式如运动及饮食干预逐渐减重。在非酒精性脂肪性肝炎患者中，患者体质量减少≥5%可以减少肝脏脂肪变性，减少≥7%可以使非酒精性脂肪性肝病缓解，体质量减少≥10%可以稳定或逆转纤维化[8]。长期的高脂高油饮食，可使线粒体β-氧化能力无法应对肠道吸收增加的游离脂肪酸，从而导致肝脏脂肪沉积。研究表明，低碳水化合物高蛋白饮食可以显著减少脂肪生成、增强β-氧化，使肝脏新生脂肪减少，并改变肝脏中的基因表达，下调脂肪酸合成通路、上调叶酸介导的碳代谢和脂肪酸氧化通路[17]。对利用高脂高糖饮食诱导的NAFLD小鼠模型采用间歇性进食低碳水化合物/蛋白、高纤维饮食，这种饮食可以减轻体重并改善胰岛素抵抗，减小脂肪细胞并提高白色脂肪组织中脂解基因和激素敏感性三酰甘油脂肪酶蛋白的表达，提高肝脏中的脂肪酸氧化，从而减少肝脏中的脂质积聚[18]。以植物及鱼类食物为主、减少肉类及乳制品摄入的地中海饮食模式中包括的多不饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸可以防止脂肪积聚，其中长链n-3多不饱和脂肪酸通过调节肝脏脂肪酸氧化和合成的过氧化物酶体增殖物激活受体α（peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα）和甾醇调节元件结合蛋白-1c（sterol regulatory element-binding protein-1，SREBP-1c）基因的转录来阻止肝脏脂肪生成，也可以抑制肝细胞直接从血液中摄取脂肪酸，其饮食成分中的抗氧化物质可以减轻肝脏脂肪积聚引起的氧化应激[19]。运动激活腺苷酸活化蛋白激酶，对改善NAFLD发挥了重要作用，运动可以通过减少肝脏脂肪、增强脂肪酸的β-氧化能力、诱导肝保护性自噬、过度表达过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ，PPAR-γ），以及减轻肝细胞凋亡和增加胰岛素敏感性来改善NAFLD[20]。

在对健康人群进行隔日禁食干预后，可明显降低躯干脂肪含量和低密度脂蛋白胆固醇水平[21]。间歇性禁食法与正常饮食相比较，能明显降低患者体质量、脂肪质量、三酰甘油、总胆固醇水平，而隔日禁食组相比于限时饮食组能更进一步降低脂肪质量、总胆固醇水平，这可能是由于隔日禁食组相比于限时饮食组有更大的热量限制[22]。研究证实，隔日禁食组相较于热量限制具有良好的依从性[23]。斋月禁食也是一种特殊的间歇性禁食方法，研究显示禁食对患者人体测量参数、空腹血糖、血浆胰岛素、胰岛素抵抗和炎症因子等参数均有显著影响[24]。另一项斋月禁食研究也显示禁食组在人体测量参数、总胆固醇、肝酶浓度的变化以及肝脂肪变性的严重程度得到了改善[25]。

在动物试验中，对大鼠进行隔日禁食、热量限制以及正常饮食干预，发现隔日禁食能够提高NAFLD大鼠（采用高脂饮食诱导小鼠模型）的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-PX）活力，减少小鼠体内丙二醛（malonic dialdehyde，MDA）的含量，改善氧化应激反应，减轻肝脏脂肪含量，且研究还发现隔日禁食在以上方面优于单纯热量限制[10]。采用隔日禁食法的NAFLD大鼠肝脏病理切片显示，肝组织细胞脂肪变的程度及血清谷丙转氨酶、谷草转氨酶、碱性磷酸酶水平明显减轻[26]。接受12个月隔日禁食的小鼠体质量和空腹血糖水平降低，并且减轻了肝脏脂肪，改善了胰岛素抵抗状态。还可以减少肝脏中TLR-4和核NF-κB蛋白表达，并抑制肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β和血清淀粉样蛋白A等蛋白的表达[27]。FGF21是一种激素样成纤维细胞生长因子，禁食可以提高大鼠血清和肝成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor21，FGF21）的表达，减少肝脏葡萄糖生成，还可通过自分泌和旁分泌来减少肝脏脂肪生成，促进胰岛素敏感性[28-29]。

而在另外一项将116例患者随机分成限时进食组及正常饮食组的研究结果显示，干预12周后，两组在体质量变化、脂肪量、肌肉量、空腹胰岛素、空腹血糖等方面差异无统计学意义[30]。究其原因，可能是大部分患者在家远程参与，使得试验监控不严格所致。尽管有研究显示间歇禁食并不会对NAFLD患者非脂肪质量产生影响[22]，但一项对于正常人开展的隔日禁食研究结果显示，对参与者严格限制禁食日的热量摄入，次日摄入平时热量150%，3周后参与者的体质量下降，只有不到一半来自于脂肪，剩下大多来源于肌肉的流失，尤其是四肢的肌肉量[31]。短期间歇性禁食能改善大鼠的糖耐量，而禁食时间延长后，大鼠有糖耐量受损的表现，与随意进食的动物相比，间歇性禁食使动物血糖和胰岛素水平波动较大，在禁食期间降低，在喂养期间显著升高[32]。另一项研究显示，间歇性禁食对高胆固醇（敲除低密度脂蛋白受体）小鼠的糖代谢有不利影响，同时可导致小鼠血浆胆固醇水平升高，而隔日禁食法对野生型啮齿动物和人类受试者的脂质和糖代谢有明显的有益影响[33]。

5  小结与展望

临床上对于NAFLD主要通过饮食和运动方式进行干预治疗，常用的药物包括胰岛素增敏剂、保肝药、抗氧化药及降脂药物等，不同干预方式的最终目标是减少肝脏脂肪沉积。既往认为热量限制是最适合NAFLD的饮食建议，热量限制发现可以改善人体代谢，延缓衰老状态，但热量限制的实践依从性较差。目前的研究资料显示，间歇禁食法可降低NAFLD患者的空腹血糖和胰岛素浓度，减轻胰岛素抵抗，降低体质量、脂肪质量、血脂水平等指标，且较传统的热量限制方法在血脂代谢方面有一定的优势[26]。但間歇性禁食也并非全是益处，目前发现这种饮食可能会丢失四肢肌肉量，且禁食时间延长时可使糖耐量受损等，虽然对于其他风险性研究尚有限，但这种饮食方法所持续的时间、适应人群、注意事项等相关问题仍然需要进一步的研究支持。在临床上，向NAFLD患者提供间歇性禁食法饮食指导时，医生需要考虑与适当的运动类型、生活方式、心理教育等相结合，从而提高患者对于间歇性禁食法的适应性与依从性，进一步改善血脂水平，减轻肝脏脂肪沉积程度。

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（收稿日期：2022–09–16）

（修回日期：2022–09–28）