肾功能生化指标在肺栓塞预后评估中的研究进展

宁玉玉 施熠炜

肺栓塞(pulmonary embolism ,PE)是以各种栓子阻塞肺动脉或其分支为其发病原因的一组疾病或临床综合征的总称,其中肺血栓栓塞症(PTE)为肺栓塞的最常见类型,引起PTE的血栓主要来源于下肢的深静脉血栓形成(DVT),两者合称为静脉血栓栓塞症(VTE)[1]。基于PE的流行病学特点,其发病率及死亡率呈现上升趋势,对患者生命造成威胁,为社会经济带来巨大负担,临床上对PE进行早期风险分层及预后评估尤为重要[1-2]。PE患者血流动力学损害不仅影响心肺循环,其导致的体循环低血压也间接影响对缺氧敏感的肾脏器官[3]。同时另有研究发现肾功能不全人群VTE发病率显著升高,且与肺栓塞预后有关[4-5]。然而,目前对于肾功能不全没有统一的定义,尚难以确定对肺栓塞患者有最佳预后评估效应的肾功能生化指标,本文将结合肾功能生化指标在PE预后评估方面的研究进展进行综述,以期为临床研究提供思路。

一、肾功能生化指标在PE预后评估中的作用

1 尿素氮在PE预后评估中的作用

尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)是经肾脏排泄的蛋白质代谢产物,是反映肾脏状况的重要参数之一[6]。目前国内外多位学者提出尿素氮与PE患者发生不良事件有关。Tatlisu[7]等纳入252名经组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)治疗的急性肺栓塞(acute pulmonary embolism ,APE)患者,使用受试者工作曲线(ROC)得出BUN的最佳预测APE住院死亡率临界值为34.5 mg/dL(敏感性85%,特异性91%)。这说明BUN可以用来评估APE患者的短期死亡风险。此后Gök等[8]进一步验证了BUN水平升高是APE患者住院死亡率增加的独立预测因子, 51.5 mg/dL为最佳截断值,其敏感度和特异度分别为66.7%和87.3%(AUC:0.78;95%CI:0.62～0.95)。除此之外,Fang等[9]发现血尿素氮与血清白蛋白比值是重症APE患者ICU死亡率和ICU入院后28天死亡率的独立预后因素。这提醒人们当APE患者出现BUN升高时,应充分评估病情加重风险,并做好相关救治预案。其中,BUN升高致APE预后不良的可能病理生理机制是:首先,栓子阻塞肺动脉及其分支,右心室壁张力增加导致急性心功能不全,进而肾素-血管紧张素-醛固酮系统被激活,从而导致近端小管尿素浓度依赖性吸收增加,以及在抗利尿激素释放的作用下内髓集合管中尿素转运蛋白增加[10]。其次,APE时右心室扩张,致三尖瓣反流,左心室前负荷下降,最终导致心输出量下降,引起肾灌注不足,导致肾前性氮质血症,使肾近端小管对水和钠的重吸收增强,尿素浓度不断增高,而BUN作为血浆渗透压的重要组成部分,其高表达提示心功能受损、肾功能受损,而心衰和肾功能不全则是造成肺栓塞死亡的重要因素[7,11-12]。这些研究提示医务人员遇到APE患者不明原因出现BUN明显升高时,需要进行精准的风险评估,尽早实施精准个体化诊疗。

2 尿酸在PE预后评估中的作用

尿酸(uric acid,UA)是嘌呤代谢的最终产物,多项临床研究证实UA与PE患者发生不良事件有关。De[13]等的研究显示,PE患者UA水平显著升高,与PE患者的严重性和短期死亡率显著相关。Lee[14]等通过回顾性分析265例APE患者尿酸浓度的情况,得出的结论为:高危组APE患者尿酸浓度显著增加,此外,包括尿酸、血红蛋白和葡萄糖在内的生物标志物模型对不良结局的预测准确性优于肺栓塞严重程度指数(PESI)和简化的PESI评分[14]。亦曾有一项纳入130708名痛风患者和131349名对照者的大规模人群研究报道,痛风患者发生VTE事件的风险显著升高,因此强调了痛风对血栓事件的重要影响[15]。由此可见,UA与PE的严重程度有关,可以用来评估PE患者的危险程度及预后。血清UA升高可能有以下三种机制导致PE预后不良:第一,血管内皮损伤驱动是凝血形成的触发因素之一。尿酸在被血管内皮细胞吸收后,可引起氧化应激、炎症和内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)去磷酸化,通过降低NO生物利用度导致内皮功能紊乱。在高凝状态下,炎症和内皮损伤可促进血栓形成[13,16];第二,升高的尿酸水平导致血管内皮细胞受损,血小板衍生微粒(platelet-devived microparticles,PDMP)水平显著升高,血小板粘附聚集功能增强,导致血栓形成[17]。第三,尿酸可能通过与心血管合并症的关联间接诱发血栓前状态。尿酸与左心室舒张功能不全相关,左心室舒张功能不全时充盈压力增加,血流速度减慢,进一步促进血栓形成[16]。因此,尿酸水平越高,复发风险越高。这提醒人们尿酸可能参与血栓事件,尿酸似乎是血栓形成的一个风险预测器,尚且需要进一步的研究阐明尿酸水平与血栓的关联。

3 肌酐在PE预后评估中的作用

肌酐(serum creatinine,Scr)是经肾脏排泄的骨骼肌肌酸代谢产物,国内外已有较多研究报道了Scr与PE预后的相关性。Goldhaber[18]等学者首次报道了血肌酐水平升高可预测PE患者3个月死亡风险。Akgüllü[19]等研究显示,纳入肌酐、肌钙蛋白I、平均血小板体积、中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR)、QT间期离散度(QTd)和P波离散度(Pd)所构建的新模型对PE不良结局的预测准确性优于简化的肺栓塞严重程度指数(sPESI)评分。还有研究发现PE患者UA/Cr水平与病情严重程度、住院时间长短有关,是识别PE患者不良预后的有用生物标志物[20]。以上研究表明Scr可能有助于PE患者的危险分层及预后评估。Scr升高引起PE预后不良的主要机制考虑如下:PE患者肾功能受损(Scr水平升高),进一步激活RAS系统,从而导致心血管系统多重结果功能的改变,增加房颤的发生率,房颤能够通过各种因素影响凝血,进一步促进血栓形成,增加死亡风险[10,21-22]。

4 肾小球滤过率(eGFR)在PE预后评估中的作用。

肾小球滤过率(estimated Glomerular filtration rate,eGFR)<60 mL/min-1·1.73 m-2是肾功能不全诊断的重要参考指标[23]。近年国内外多位学者提出肾小球滤过率与PE患者预后不良有关。Kostrubiec等[24]纳入2845名PE患者的研究显示,eGFR降低与PE患者的死亡风险和临床相关出血风险有关。Chopard[25]等研究指出eGFR<60mL/min不仅可以评估APE患者30天死亡的风险,而且与PE的风险分层相关,添加eGFR<60 mL/min将一些患者从中-低危PTE重新归类为中-高危PTE,因此,中-低危PTE合并肾功能不全的患者可能需要在ICU监测血流动力学,必要时进行再灌注治疗,以防止PE相关死亡。与此同时,一项多中心、观察性队列研究亦验证了eGFR下降是PE患者死亡的显著预测因子[26]。上述研究告诉我们eGFR下降与PE患者血流动力学有关,可增加死亡风险,有助于评估PE患者危险分层及早期预后。推测eGFR下降引起PE预后不良的可能机制考虑如下:PE合并肾功能异常多伴有D-二聚体水平的升高,且随eGFR的下降,纤维蛋白降解减少,D-二聚体代谢半衰期延长,水平升高显著,与血栓形成呈正相关,eGFR水平越低,提示PE预后越差[27-28]。

5 肌酐清除率在PE预后评估中的作用

肌酐清除率(creatinine clearance,CrCl)主要反映的是肾脏清除肌酐的能力,目前已有大量研究显示CrCl对PE预后评估有重要价值。早在2007年Falgá[29]等纳入18251例VTE患者,进行了回顾性研究,研究结果显示:CrCl<30 mL/min的患者占5.7%,并且其3个月出血风险及死亡风险显著高于CrCl>30 mL/min的患者,表明CrCl对PE预后评估有一定参考价值。Siniscalchi[30]等的研究显示,CrCl<50 mL/min是VTE患者3个月全因死亡的独立危险因素。这些研究提示我们当PE患者出现CrCl明显下降时候,需要注意不良事件的发生。目前研究发现CrCl下降引起PE预后不良的机制为:随着CrCl下降,纤溶酶-抗纤溶酶复合物升高,纤溶系统活性改变从而激活凝血系统堵塞血管加重病情,这可能是PE预后不良风险增高的原因之一[31]。当临床上发现CrCl显著下降时,医务工作者需提高警惕。

6 胱抑素C与中性粒细胞凝胶酶相关蛋白在PE预后评估中的作用

胱抑素C(cystatin C,CysC)与中性粒细胞凝胶酶相关蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL)均是检测急性肾损伤的理想的内源性标志物[32-33]。Kostrubiec[33]等研究显示CysC及NGAL是PE患者死亡风险的预测因子。此后,Berghaus[34]等纳入142名连续APE患者的研究显示,CysC是PE患者30天死亡率的显著预测因子。另外,Tutar等[35]研究发现PE患者血清CysC水平显著高于健康组,且PE患者合并右心功能不全时,CysC水平更高,然而CysC水平升高与PE预后无关,还需要进行更大规模的研究证实。CysC及NGAL引起PE预后不良的机制可能是:CysC的重要功能是抑制半胱氨酸蛋白酶活性;此外,还可通过激活中性粒细胞参与炎症反应、氧化应激等途径使血管壁基质重构,促进血栓形成[33]。

7 肾功能电解质在PE预后中评估中的作用

低钠血症是临床上最常见的电解质紊乱类型,国内外多项临床研究报道了肾电解质与PE预后的相关性。2010年,Scherz等[36]首次报告低钠血症对PE患者有重要价值,是短期死亡率和再入院的独立预测因子。Ouatu[37]等纳入404例非致命性PE患者的研究表明:有持续性低钠血症组患者的死亡率风险逐年增加,且随着低钠血症持续时间的延长,PE患者的预后更差。低钠血症引起PE预后不良的机制是由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统持续激活,导致心功能衰竭进一步恶化,增加PE猝死风险[12]。

钙离子是重要的凝血因子,低钙血症与许多心肺疾病的进展和预后不良有关。Wang[38]等纳入496名PTE患者的研究显示,239名(49.48%)患者在入院时出现低钙血症(血清钙≤2.13 mmol/L),相比于没有出现低钙血症的患者,其显示出更高的死亡率。另外,虽然目前肺栓塞严重程度(PESI)和简化PESI(sPESI)被推荐用于识别低风险APE患者的预后,然而此项多中心研究显示,低钙血症似乎更易于作为APE患者的预后评估工具,这待进一步的前瞻性研究证实[39]。低钙血症引起PE预后不良的机制:血清钙离子(Ca2+)作为凝血因子Ⅳ的钙离子参与凝血过程的三个阶段,最终形成血凝块,低钙血症可能通过影响该过程进一步导致PE不良预后[40]。

二、结语与展望

大量国内外研究表明,肾功能损伤患者PE发生风险升高,同时APE患者肾功能生化指标显著升高,且与病情严重程度有关,有助于PE患者的危险分层及预后评估。因此,我们应该呼吁关注PE患者住院期间的肾功能生化指标及其动态变化。总体来说,虽然我们对于肾功能生化指标与PE之间的关系有了一定的了解,但由于临床检测肾功能指标的影响因素较多,要真正应用于临床,还需要进行更多的、研究范围更广的、更大规模的多中心研究。