血清25-羟维生素D、同型半胱氨酸、尿酸水平与老年高血压患者发生轻度认知功能障碍的相关性

冯莓婷, 刘佳昊, 王晓丽

(锦州医科大学附属第一医院 1. 老年医学科; 2. 呼吸内科,辽宁 锦州 121000)

高血压是老年人最常见的慢性疾病,且会增加认知功能障碍的发生风险[1]。老年高血压合并轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)受到许多学者的关注,Qin等[2]研究发现,MCI在高血压患者中的患病率达30%。MCI是指记忆力或其他认知功能进行性减退,尚未达到痴呆的诊断标准,且不影响日常生活能力,是一种介于正常和痴呆之间的中间阶段[3]。因此,早期发现并对引起MCI的各种危险因素进行干预,也许能够延缓MCI进展成痴呆的进程。研究表明,血清维生素D、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、尿酸水平都可能影响认知功能[4-6],但就目前研究而言,尚无统一定论。本研究旨在分析老年高血压患者血清25-羟维生素D[25(OH)D]、Hcy、尿酸水平与MCI的相关性并探究三者对MCI的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月至2021年12月在锦州医科大学附属第一医院老年医学科门诊及住院的老年高血压患者206例,本研究经过医院伦理委员会审核批准,纳入受试者均自愿参加,并签署知情同意书。

1.1.1 纳入标准 ① 原发性高血压患者,根据《中国高血压防治指南2018年修订版》诊断标准;② 年龄≥60岁;③ 视力、听力、活动能力好,可配合完成各种量表测试。

1.1.2 排除标准 ① 继发性高血压;② 恶性肿瘤、自身免疫性疾病;严重的肝肾疾病;合并精神障碍性疾病、痴呆、帕金森、癫痫、先天性智力障碍、甲状腺功能异常及其他可能影响认知功能的疾病;精神类药物服用史;3个月内急性脑血管疾病发作;既往有过脑梗死病史;③ 酒精依赖及药物滥用者;④ 有维生素D等相关代谢疾病;⑤ 近期服用过维生素D和叶酸、B族维生素等药物。

1.2 研究方法

通过查阅电子病历,收集入院患者的临床资料,包括基本情况、实验室检查指标、蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale,MoCA)评分等。采用病例对照研究方法。

1.2.1 基本情况 包括性别、年龄、体重指数(BMI)、受教育年限、高血压病程、吸烟史和饮酒史、冠心病史、糖尿病史。

1.2.2 实验室指标 所有受试者晚间禁食8 h以上,次日清晨抽取肘前静脉血,送至本院检验科,测定血红蛋白、空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、白蛋白、尿素氮、肌酐、尿酸、钙离子(Ca2+)、促甲状腺激素(TSH)、游离三碘甲状腺原氨酸(fT3)、游离甲状腺素(fT4)、25(OH)D、Hcy。

1.3 分组

参考美国精神病学协会在《精神障碍诊断与统计学手册(第五版,2013)》中新的MCI的诊断标准,将入选的老年高血压患者分为非MCI组和MCI组,采用MoCA对受试者的认知功能进行评价,总分共30分,以总分≥26分为认知功能正常即非MCI组,如果受试者受教育年限≤12则加1分,<26分为MCI即MCI组。

1.4 统计学方法

应用SPSS 25.0统计软件进行统计学分析。非正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示,组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以相对数构成比(%)表示,组间比较采用χ2检验。采用Spearman相关分析一般资料及实验室指标与MoCA得分的相关性。应用多因素Logistic回归分析老年高血压患者发生MCI的影响因素。绘制受试者工作特征(ROC)曲线分析血清25(OH)D、Hcy、尿酸水平以及三者整合式预测模型对老年高血压患者发生MCI的诊断价值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料及常规实验室指标比较

两组受试者性别、年龄、BMI、吸烟史、饮酒史、糖尿病史、冠心病史比较,差异均无统计学意义(P>0.05);两组高血压病程、受教育年限比较,差异有统计学意义(P<0.05);血红蛋白、HbA1c、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、LDL-C、HDL-C、白蛋白、尿素氮、肌酐、Ca2+、TSH、fT3、fT4水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 非MCI组和MCI组的一般资料及常规实验室指标比较

2.2 两组血清25(OH)D、Hcy、尿酸水平及MoCA得分比较

与非MCI组相比,MCI组血清25(OH)D、尿酸水平明显降低,血清Hcy水平明显升高(均P<0.001);MCI组MoCA得分明显低于非MCI组(P<0.001),见表2。

表2 非MCI组和MCI组血清25(OH)D、Hcy、尿酸水平及MoCA得分比较

2.3 MoCA得分与其他因素的相关性

通过Spearman相关性分析发现,高血压病程、Hcy与MoCA得分呈负相关(相关系数rs分别为-0.139、-0.513,P<0.05);受教育年限、血清25(OH)D、尿酸与MoCA得分呈正相关(rs分别为0.317、0.492、0.407,P<0.001)。

2.4 老年高血压患者发生MCI的多因素Logistic回归分析

以两组比较P<0.05的一般资料及实验室指标为自变量,以是否伴有MCI为因变量,Logistic回归结果表明,高血压病程、血清Hcy、25(OH)D、尿酸是老年高血压患者发生MCI的独立影响因素,其中高血压病程、血清Hcy是其危险因素,而25(OH)D、尿酸是其保护因素,见表3。

2.5 Logistic回归建立MCI的风险预测模型

采用进入法,建立预测模型,模型纳入的自变量中Hcy、25(OH)D、尿酸有统计学意义(P<0.05),所得预测模型经Hosmer-Lemeshow拟合优度检验,拟合良好(χ2=2.732,P=0.950)。可得Logistic回归方程为:Logit(P)=0.887+0.282×Hcy-0.192×25(OH)D-0.007×尿酸。见表4。

2.6 血清Hcy、25(OH)D、尿酸水平及三者整合式预测模型对老年高血压MCI的预测价值

血清Hcy、25(OH)D、尿酸的ROC曲线下面积(AUC)分别为0.870、0.834、0.683,均P<0.001,三者最佳界值分别为15.48 μmol/L、15.60 ng/mL、288.30 μmol/L。本研究建立Logistic回归模型时输出上述三者联合诊断的新变量预测概率PRE_1即三者整合式模型,绘制ROC曲线图,其AUC为0.921,P<0.001。提示上述指标均能有效预测老年高血压患者MCI的发生,三者整合式预测模型预测老年高血压发生MCI的AUC最高,较单独每个变量对老年高血压发生MCI的判断更具优势,见表5及图1。

表3 老年高血压患者发生MCI的多因素Logistic回归分析

表4 老年高血压患者发生MCI的风险预测模型

表5 血清Hcy、25(OH)D、尿酸及三者整合式预测模型临床诊断MCI的价值

图1 ROC曲线分析各指标对老年高血压患者发生MCI的预测价值

3 讨论

高血压是心脑血管疾病最重要的危险因素,有研究表明高血压主要改变脑血管的结构和功能,以及破坏血脑屏障,从而影响认知,也是血管性痴呆(vascular dementia,VD)和阿尔兹海默病(Alzheimer′s disease,AD)等认知障碍的危险因素,并且已经成为与年龄相关的认知障碍的主要原因[7]。Walker等[8]研究表明中年高血压的持续时间可能是晚年认知缺陷的重要决定因素,并且高血压持续时间越长,晚年认知能力越差[9]。在≥60岁人群中,未经治疗、治疗但未控制的高血压和脉压升高与认知功能呈负相关,并且随着年龄的增长而增加[10]。本研究显示MCI组高血压病程比非MCI组长,MCI组MoCA得分低于非MCI组,并且高血压病程每增加1年,患MCI的风险升高将近6%,本研究结果与上述研究相符。随着高血压病程增加,长期血压升高对内皮功能产生损伤,加剧氧化应激反应,也会损伤神经[11]。

维生素D缺乏在老年人群中很普遍,因血清25(OH)D是维生素D的主要循环形式[12],故临床上测量外周血循环中的25(OH)D来反映人体内的维生素D水平。维持钙磷平衡和调节骨代谢是维生素D的经典作用,其缺乏还可能会损害认知功能,并且经常与老年性痴呆和神经退行性疾病(如AD、帕金森病)相关[13]。Littlejohns等[14]研究发现AD的发病率与25(OH)D浓度呈负相关。本研究显示,MCI组血清25(OH)D水平低于非MCI组,并且血清25(OH)D与MoCA得分呈正相关,血清25(OH)D水平越低,MoCA得分越低。Lu等[15]发现严重缺乏维生素D[血清25(OH)D水平<10 ng/mL]的患者简易智力状态检查量表(MMSE)和MoCA评分较低,认知功能障碍的风险较高。本研究结果显示当老年高血压患者体内25(OH)D低于最佳界值15.6 ng/mL时,MCI发生率更高,并且25(OH)D水平每增加1 ng/mL,患MCI的风险降低将近17%。而一项法国队列研究表明,较高水平的25(OH)D可以延缓老年人认知能力下降和痴呆症的发展[16],其机制可能是维生素D可通过诱导神经保护、调节氧化应激、调节钙稳态和抑制炎症过程等多种机制对神经认知发挥作用[17]。据此可以推测维生素D是MCI的保护因素之一,维生素D缺乏可能会促进认知能力下降。

年龄≥60岁老年高血压患病率约53.24%,而伴高Hcy血症的原发高血压(H型高血压)占成年高血压的75%[18]。在调整了B族维生素状态后,升高的Hcy仍与认知障碍相关[19],这说明Hcy可能是独立于B族维生素的认知障碍的危险因素。本研究结果显示MCI组血清Hcy水平明显高于非MCI组,并且其与MoCA得分呈负相关,血清Hcy越高,MoCA得分则越低;血清Hcy是老年高血压患者发生MCI的危险因素,并且当老年高血压患者体内Hcy高于最佳界值15.48 μmol/L时,MCI发生率更高。高Hcy血症可能通过诱导脑微血管病、内皮功能障碍、氧化应激、神经毒性和细胞凋亡等病理改变促进AD发生[11]。

尿酸是核蛋白和核酸中的代谢产物。尿酸可能参与神经毒性和神经保护,而这些影响可能是由中枢神经系统局部的氧化应激或炎症过程引起的,也可能是其他躯体疾病或全身疾病引起的[20],因此尿酸也被认为在正常范围内是有益的影响,而有害的影响更有可能发生在高尿酸血症中。在Rotterdam Scan研究中,与正常受试者相比,高尿酸血症患者表现出脑白质萎缩,这种结构变化之后是认知能力的下降,表现为信息处理速度较慢和执行功能下降[21]。高尿酸水平可能会增加认知障碍的风险,这可能是因为尿酸对血管组织的损害大于抗氧化作用[22]。也有研究表明,血尿酸升高对认知功能的损害可能在血尿酸浓度达到一定水平时才表现出来[23]。在三项中国老年人的研究中,研究了血尿酸水平与MCI风险之间的关系,在正常范围内,适当升高血尿酸水平对认知障碍起保护作用,这突显了在日常生活中管理尿酸以维持晚年认知的潜力,并且尚未发现高尿酸血症会增加55岁及以上人群认知障碍的风险[6,24-25]。本研究结果表明,非MCI组血尿酸高于MCI组,但血尿酸低于最佳界值288.3 μmol/L时,MCI的发生率会更高,高于此界值对认知有一定保护作用。而在中国社区老年人中,较高的血尿酸水平在正常范围内与认知功能呈正相关,但在患有高尿酸血症的参与者中这种相关性并不明显[26]。本研究显示,血尿酸与MoCA得分呈正相关,尿酸是老年高血压患者发生MCI的独立影响因素。

综上所述,血清25(OH)D、Hcy、尿酸与老年高血压患者认知功能密切相关,临床检测有助于老年高血压患者MCI的临床诊断,并且三者整合式预测模型较单独每个变量对老年高血压发生MCI的判断更具优势。本研究的局限性在于样本量较小,且为病例对照研究,缺乏长期纵向研究评估血清25(OH)D、Hcy、尿酸与老年高血压患者认知变化的因果联系,需要进一步大样本且设计更加严格的研究加以明确。