中毒性表皮坏死松解症病因及发病危险因素研究进展

高 澜 劳力民

1浙江大学医学院公共卫生系,杭州,310011;2浙江大学医学院附属第二医院皮肤科,杭州,310009

中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis,TEN)是一种严重的、危及生命的皮肤黏膜反应,可见于任何年龄段,主要病因是药物和感染[1],引起TEN的药物有非甾体类抗炎药、芳香族类抗癫痫药、抗痛风类药、抗菌药、生物制剂及中成药等,相关病原体则包括支原体或单纯疱疹病毒等。致敏药物以非共价方式与TCR或HLA蛋白相互作用,直接激活T细胞,细胞毒性CD8+T细胞、NK细胞、CD3+CD56+NK T细胞(NKT细胞)产生可溶性细胞毒性因子,如颗粒溶素,介导表皮细胞凋亡。典型的临床表现包括广泛的皮肤/黏膜红斑、水疱和严重的表皮坏死松解,病情进展快,可多器官受累,死亡率高(14.8%～48%)[2,3]。随着药物基因组学和个性化医学时代的发展,借助相关等位基因预测TEN的风险,可在一定程度上阻止其发生。本文就近年有关TEN的病因及危险因素最新研究进展进行综述。

1 药物

1.1 药物HLA易感基因 SJS/TEN有种族和遗传倾向,尤其是亚裔患者药物诱导的SJS/TEN的风险更高,特别是抗癫痫药物[4-7]及复合感冒药[8-10]。药物基因组学研究已经揭示了HLA基因和SJS/TEN之间的联系(表1)。这些HLA相关的SJS/TEN具有高度特异性,与SJS/TEN相关的HLA等位基因代表了药物基因组学指导患者治疗的生物标志物。此外,某些单核苷酸多态性(SNPs)已被证明与特定的HLA基因型具有协同作用和叠加作用,使患者发生SJS可能性增加。

表1 HLA基因与SJS/TEN的遗传相关性[11-13]

1.2 其他基因变异 CYP450也是一个重要的遗传因子。CYPs参与药物代谢。CYP450基因有57个变异,变异均表现功能差异,CYP450变异导致药物代谢缓慢的患者发生药物不良反应的风险很高。Chung等的一项研究表明,在台湾、日本和马来西亚发现的CYP2C9*3变异与严重的皮肤不良反应和苯妥英清除率降低密切相关[14]。Ciccacci等在莫桑比克人群中发现了两个CYP2B6基因变异(T983C和G516T),该代谢酶基因的遗传变异与奈韦拉平药物清除率降低及SJS/TEN的易感性密切相关(OR=4.2,P=0.0047)[15]。

1.3 免疫检查点抑制剂及靶向抗肿瘤药 免疫检查点抑制剂,通过激活细胞毒性T淋巴细胞杀死肿瘤细胞,包括结合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)、程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)、程序性细胞死亡蛋白配体1(PD-L1)的单克隆抗体。免疫检查点抑制剂可导致包括皮肤在内的多种脏器的免疫相关不良事件(immune-related adverse event, irAE),大多数皮肤不良事件是低级别的,少于3%进展为严重的3级或4级反应,SJS/TEN发生率更低,但死亡率高(50%)[16]。SJS/TEN潜伏期长,可在治疗开始后几周至几个月发病[17]。免疫检查点抑制剂导致SJS/TEN发病的机制尚未完全阐明,免疫检查点抑制剂阻断肿瘤细胞及表皮-真皮交界处或其他皮肤层中共同表达的抗原,使皮肤内T细胞稳态失调,导致皮肤和黏膜内细胞毒性及炎症反应发生。该过程伴随着药物特异性的CD8+细胞毒性T细胞聚集并最终导致大量角质形成细胞凋亡[18,19]。抗CTLA-4单抗的皮肤irAEs发生率比PD-1和PD-L1单抗高,分别为4345%和1834%[20]。但PD-1单抗SJS/TEN发生率高于CTLA-4单抗,截至2022年3月,通过FDA不良事件报告系统(FAERS)报告了538例PD-1单抗发生SJS/TEN(其中帕博利珠单抗255例,纳武利尤单抗224例,阿特珠单抗55例,西米普利单抗4例);CTLA-4单抗(伊匹单抗)102例;PD-L1单抗24例(阿维鲁单抗3例,德瓦鲁单抗21例)[21]。另外,靶向抗肿瘤药 BRAF/mek激酶抑制剂[22]、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂[23]、EGFR抑制剂[24]均有发生SJS/TEN报道。

2 感染

人类疱疹病毒(HHV)-6[25]、EB病毒(EBV)[26]、肺炎支原体[27-30]、新型冠状病毒感染[31]与SJS/TEN的发生发展有关。肺炎支原体、新型冠状病毒等感染可直接导致SJS/TEN的发生,Jouhar等[31]报道了一例无用药史、既往健康的COVID-19患儿进入重症监护病房后发展为TEN,接受了静脉丙种球蛋白、糖皮质激素和环孢菌素治疗后痊愈。Yachoui等[27]报道了一例无用药史的呼吸道支原体感染患者出现了黏膜部位SJS,甲泼尼龙40 mg/d治疗2天后症状迅速缓解。有研究报道在临床有1463%的SJS/TEN儿童可检测到肺炎支原体血清抗体[28,29],肺炎支原体被认为是复发性SJS发作的主要触发因素,尤其在儿童和青少年中[28,30]。人类疱疹病毒、EB病毒(EBV)等也可与药物有交叉反应激发或加重SJS/TEN。HHV包括单纯疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、EB 病毒(EBV)和巨细胞病毒(CMV),是一种普遍存在的病原体,可长期潜伏细胞内,终身感染并作为持久性抗原,刺激机体产生持久性交叉反应记忆T细胞,识别药物修饰抗原,导致SJS/TEN的发生[32]。HSV病毒可激发加重HLA-B*15:02阳性者卡马西平的SJS-TEN,使过敏反应持续[33-35]。Teraki等[25]报道一例唑尼沙胺导致的TEN患者经糖皮质激素、静脉丙种球蛋白治疗皮疹好转后9天因HHV-6感染再次高热、皮疹加重。Mittmann等[36]的队列研究发现艾滋病患者SJS/TEN的发病率增高100倍,为0.1%～0.2%。

3 自身免疫性疾病及其他危险因素

Frey等的一项病例-对照研究显示,红斑狼疮(OR=16.00, 95%CI: 1.79～143.15)、慢性肾病(OR=2.12, 95%CI: 1.14～3.96)、活动性恶性肿瘤(血液系统恶性肿瘤为主)(OR=2.01, 95%CI: 1.27～3.18)SJS/TEN发病率显著增高[37]。Parperis等回顾分析了2013年1月至2018年12月在亚利桑那州一家烧伤中心30例自身免疫性疾病患者,发现自身免疫性疾病患者在药物的影响下更容易发展为TEN,观察到2例新诊断的SLE患者由潜在的自身免疫性疾病引发SJS/TEN[38]。Fan等报道一例32岁女性系统性红斑狼疮患者服用虾青素后出现SJS-TEN[39]。Case等报道一例Anti-MDA-5抗体阳性的皮肌炎患者在使用万古霉素、头孢曲松和阿奇霉素后出现SJS[40]。肾功能不全、肝功能障碍以及同时使用竞争或抑制酶的药物可影响苯妥英钠代谢,导致严重的皮肤不良反应[32]。有研究表明别嘌呤醇高剂量给药、肾衰竭和利尿剂使用将增加别嘌呤醇相关的严重皮肤不良反应风险[41,42]。

4 小结

中毒性表皮坏死松解症是可危及生命的严重皮肤黏膜反应。药物是其主要病因,药物基因组学揭示HLA基因与芳香族类抗癫痫药、非甾体类抗炎药等引起SJS/TEN具有密切联系,CYP450变异可导致药物代谢减慢并增加SJS/TEN风险,通过相关等位基因检测预测TEN发病风险,可一定程度上阻止TEN的发生。免疫检查点抑制剂(包括CTLA-4、PD-1、PD-L1单克隆抗体)亦可导致包括SJS/TEN在内的皮肤免疫相关不良反应。人类疱疹病毒、EB病毒、新型冠状病毒、肺炎支原体等感染因素与SJS/TEN的发生发展有关。自身免疫性疾病、活动性恶性肿瘤等其他因素也是SJS/TEN的潜在危险因素,去除病因,积极治疗感染、自身免疫性疾病等伴发的危险因素有助于提高SJS/TEN的疗效。