生物制剂治疗中重度斑块型银屑病的成本-效果分析

桑 旭 王真真 李文超 刘 红 张福仁

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院),山东省皮肤病性病防治研究所,济南,250022

银屑病是一种由免疫介导、易复发并且难治愈的慢性炎症性皮肤病。流行病学显示当前我国银屑病的患病率为0.47%,银屑病患者约为680万,近年来银屑病的患病率一直呈上升趋势[1,2];斑块型银屑病最为常见,约占银屑病的80%～90%[3];中重度银屑病占比约57.3%[4]。作为一个反复发作的疾病,银屑病需要反复周期性的治疗,这给患者带来了巨大的生理和心理负担,特别是中重度患者,长期的治疗也给家庭和社会带来了沉重的经济压力[5]。

当前靶向银屑病关键发病通路TNF-a/IL23/IL17的多种生物制剂已经成为中重度、难治性银屑病的主要系统用药之一[6],在带来良好疗效的同时,也直接加剧了患者的经济负担[7];但也有研究表明由于生物制剂的使用,患者病情的快速恢复,减少了误工率[8],从而降低了间接成本的损失,并且由于生物制剂的使用,患者严重的疾病状态得到有效的缓解,缩短了住院时间且患者的生活质量得以提高[9],大大节约了各项医疗成本,使生物制剂成为众多患者的用药第一选择。

为系统比较当前治疗银屑病各类生物制剂的成本-效果,我们进行了成本-效果分析,其是通过对在治疗周期内各生物制剂所产生的质量调整寿命年(quality-adjusted life year,QALY)以及各生物制剂之间的增量成本来进行评估。本研究基于一项中国人群真实世界研究[8]的基础上进行分析,来探讨TNF-α、IL-17A、IL-23三种作用于不同靶点的生物制剂在长期治疗中的成本-效果,为患者以及临床用药的选择提供相应的经济学依据。

1 资料与方法

1.1 模型的构建 Markov模型是流行病学研究中常用的决策模型,适合病程长、易复发的疾病[10],特别适用于银屑病这种慢性疾病的研究,在国内外研究中均有应用[10-13]。本研究根据一项基于亚洲人群开展的古赛奇尤单抗以及国内开展的司库奇尤单抗、依奇珠单抗和阿达木单抗治疗中重度斑块型银屑病的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的三期临床试验数据,通过建立Markov模型,评估TNF-α、IL-17A、IL-23三种作用于不同靶点的生物制剂在长期治疗中的成本-效果。该模型的循环长度为一年,循环周期4周,由于循环周期足够短,我们未进行半周期循环[10]。根据中重度斑块型银屑病不同的治疗效果分为不同的健康状态,各状态之间的转换概率表示各健康状态的转换情况,直至患者的治疗转为最佳支持治疗(传统疗法)即不再纳入模型当中。模型中的健康效用值以及各项目医疗费用根据《中国药物经济学指南》[14]中的建议,按照5%的贴现率进行贴现分析。模型在多次循环后计算各生物制剂在银屑病的治疗中所需要的各项经济成本,从而指导临床用药。

1.2 临床效果数据 模型中各状态之间的转换概率以及各生物制剂的临床治疗效果参数基于开展的真实世界研究数据以及公开的三期临床试验数据,见表1。

表1 临床效果及不良反应参数

各生物制剂各周期停药概率根据Li等[15]的一项基于中国人群的52周真实世界研究数据,各周期的停药率P=1-Pt1/t;各生物制剂治疗过程中纳入统计的各项不良反应事件的发生概率均来自于各三期临床试验数据:司库奇尤单抗司库奇尤单抗(Clinicaltrials.gov identifier: NCT03066609)、依奇珠单抗(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03364309)、阿达木单抗(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01646073)、古赛奇尤单抗(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02325219),由于缺少中国人群开展的古赛奇尤单抗三期临床试验数据,所以我们采用日本人群开展的试验数据。各三期临床试验中纳入的均为中重度的斑块型银屑病患者,纳入标准均为银屑病皮损影响体表面积BSA(body surface area)≥10%且确诊6个月以上的斑块型银屑病患者。

1.3 健康效用值 我们的研究中纳入的均为中重度斑块型银屑病患者,且三期临床试验中纳入的标准一致,纳入试验的患者年龄为40～50岁,假设各项三期临床试验中患者的临床特征一致。在成本效用分析中,EQ-5D通常被用于评估药物所产生的临床效益,根据Pickard等[16]在银屑病患者中的研究中运用EQ-5D-5L评分原则,不同的健康状态下使用生物制剂治疗的患者在被评估为不同的健康效用值,完全健康状态下的健康效用值为1,死亡的健康效用值为0。各健康状态下的健康效用值具体数据见表2。

表2 不同健康状态下的健康效用值

1.4 各成本参数 在卫生经济学评价中,有个人、医院和社会等多个不同测量的角度。此研究中我们以患者个人的角度计算各成本,主要纳入直接成本(与治疗直接相关的成本,包括医药费用,门诊费用,各检查费用以及处置不良反应事件的费用)。以上四种生物制剂均属于乙类医保药,具体价格与各地政策相关,在这里我们直接采用医保后的统一价格。直接成本中的门诊费用,各检查费用和处置不良反应事件费用均来自相关文献的国内最新报道[17-19]。医疗服务项目以及生物制剂的使用频次分别按照《中国银屑病诊疗指南(2018)》[3]和《中国银屑病生物制剂治疗指南(2021)》[6]中的指导意见,并按照《中国药物经济学指南》[14]中的建议。见表3。

2 结果

2.1 基本结果 分析模型结果显示,在设定的模拟时期内,按照当前的基础医疗卫生服务费用,采用各生物制剂医保后的价格,针对中重度斑块型银屑病治疗一年,三种不同作用靶点的生物制剂均取得了良好的疗效。IL-17A抑制剂在三种类型的生物制剂中相比更具有成本-效果优势,在两种IL-17A抑制剂中,依奇珠单抗比司库奇尤单抗组提供了额外的0.04QALYs,但是总费用节约了21099.91元,(总费用分别为30980.68元和52080.59元);依奇珠单抗相比于阿达木单抗在减少医疗费用18977.40元的情况下增加额外0.46 QALYs,具有绝对的优势;虽然古赛奇尤单抗比依奇珠多提供0.09 QALYs,但是根据增量成本-效果比(ICER)(增量成本-效果比=增量成本/增量效果),ICER为2892351,远大于三倍的人均GDP,因此古赛奇尤单抗相比于依奇珠单抗不具备成本-效果优势。根据模型的分析结果,各生物制剂之间的成本-效果优势关系表现为依奇珠单抗>司库奇尤单抗>阿达木单抗>古赛奇尤单抗,具体分析结果见表4。

表4 模型基本分析结果

2.2 敏感性分析结果 为验证模型分析结果的稳定,我们对模型进行了敏感性分析,对任一参数按照10%的标准差进行单因素敏感分析,结果均无变化。通过对三种不同种类的四种生物制剂进行概率敏感性分析(PSA),按照各参数相应的分布10%的标准差(健康效用值以及转移概率服从Beta分布,各费用服从Gamma分布)进行1000次蒙特卡洛模拟分析,我们得到了各生物制剂之间的成本-效果散点图(图1),当意愿支付费用为按照2022年1倍人均国民生产总值(GDP,85698元)时,依奇珠单抗相比于其它三种生物制剂均表现出绝对的成本-效果优势(图1a～1c);司库奇尤单抗相比于阿达木单抗和古赛奇尤单抗同样也表现出绝对的成本-效果优势(图1d、1e);当WTP为一倍人均GDP(85698元)时,阿达木相比于古赛奇尤具有绝对优势,WTP为三倍人均GDP(257094元)时有阿达木单抗相比于古赛奇尤单抗有98.6%的优势(图1f),PSA结果显示模型的基础分析结果稳定可靠。

图1 各生物制剂成本-效果分析散点图

3 讨论

本研究进行了作用于不同靶点的多个生物制剂在中重度斑块型银屑病治疗中的成本-效果分析,分别是IL-17A抑制剂-依奇珠单抗和司库奇尤单抗,TNF-α抑制剂-阿达木单抗,IL-23抑制剂-古赛奇尤单抗。分析结果显示IL-17A抑制剂与其余两类生物制剂相比更加具有成本-效果优势,在两种IL-17A抑制剂中,依奇珠单抗比司库奇尤单抗更具有成本-效果优势,以更低的成本提供了更多的QALYs,为银屑病患者的用药选择提供了依据。

银屑病是一种反复发作的慢性炎症性皮肤病,往往给患者带来沉重的经济负担。在国外众多的研究中,研究者为了能够更充分的捕捉到治疗初期的疗效,将模型长度设置为十年[11,20]。根据我国国情,生物制剂在银屑病的应用指南[6]中建议,治疗效果达标并保持六个月以上时可以停药或者减少药物的剂量。鉴于我国的应用情况,此项研究将模型循环长度定为一年,根据用药频率定为每四周为一个循环周期,以此来评价患者在使用生物制剂过程中所产生的成本-效果值,在临床应用中更具有参考价值。在模型的分布上,我们将分析的重点落在持续使用生物制剂治疗的银屑病患者上,不再考虑患者停药后所采取的各项医疗手段,转归为最佳支持治疗。

根据一项基于中国人群的52周银屑病患者生物制剂药物存活率的真实世界研究[15],使用生物制剂治疗后中断治疗的最主要原因是因为缺乏疗效,在这项研究中古赛奇尤的停药率最低,阿达木的停药率最高,因此由于停药导致的经济负担也是阿达木最高;其次生物制剂用药的使用导致的经济负担也是银屑病患者停药的主要影响因素,随着国家医保工作的落实,生物制剂治疗也将惠及更多的中国银屑病患者。研究分析显示,古赛奇尤单抗由于患者对其良好的依从性,能够提供最高的QALYs,但是由于其价格较高,与依奇珠单抗相比ICER远大于三倍人均GDP的阈值[14],对于银屑病患者来说相比于其他生物制剂不具有经济性,今后若有相关政策的出台,降低其药物价格,或许能够成为银屑病患者的首要选择。

本研究中的三类生物制剂均为《中国银屑病治疗指南》[6]中用于治疗中重度斑块型银屑病的推荐用药,用药推荐等级均为A级,且已纳入医保,属于乙类医保药物,但国内当前仍没有对这三类生物制剂在银屑病的治疗中成本-效果分析的报道。本研究通过对三期临床试验数据进行整理并分析,发现三类药物在应用中引起不良反应的概率略有不同。三类生物制剂引起的最为常见的不良反应均为上呼吸道感染,咽炎等呼吸系统疾病,值得注意的是依奇珠单抗组所报道的注射部位不良反应概率以及引起脚气和毛囊炎[21]的概率明显高于其余生物制剂。相比于国外关于生物制剂的成本-效果研究,我们认为患者在持续用药期间因不良反应所产生的直接医疗成本,也会增加患者的经济负担,所以成本分析中纳入此部分医疗费用。

此项研究在基于中国基本国情的前提下,按照中国国家统计局公布的各疾病医疗费用,以及采用国内开展的多中心、双盲、随机、安慰剂对照的三期临床试验数据,更能反映中国人群在实际使用各生物制剂中由于不良反应所产生的医疗经济负担,为患者的临床用药提供经济学依据。在国外开展的生物制剂在银屑病治疗中的成本-效果分析研究中,两项关于依奇珠单抗和司库奇尤单抗的分析中均显示依奇珠单抗更具有成本-效果优势[10,12];在另一项研究中指出依奇珠单抗相比于TNF-α抑制剂-依那西普单抗更具有成本-效果优势[11];并且还有研究指出司库奇尤单抗相比于阿达木单抗能够提供更多的QALYs[22],这些研究均与我们的研究结果一致。

但本研究也存在一定的局限性,此研究与其他运用Markov模型进行成本-效果分析的研究一样[23,24],研究设计中的不良反应事件我们使用的是三期临床试验的数据,而不是国内真实世界的队列研究数据,同时由于缺乏国内开展的古赛奇尤单抗治疗中重度斑块型银屑病的三期临床试验结果,我们采用的日本开展的试验的研究结果,虽然各国开展的三期临床试验结果差异不大,但也会造成一定的偏倚;其次,由于开展的三期临床试验中未进行患者的健康效应值评分,我们通过对文献[16,25,26]的整理分析,对患者不同状态下的健康效应值进行了定义,虽然模型中各生物制剂下处于相同疾病状态的患者均使用同一种健康效用值,避免了此项偏倚,但相比于中国人群中银屑病患者所产生QALYs仍有差异。

综上所述,基于目前我国生物制剂的使用情况以及各项医疗费用,IL-17A抑制剂相比于TNF-α抑制剂和IL-23抑制剂在治疗银屑病中更具有成本-效果优势,在两种IL-17A抑制剂中,依奇珠单抗的经济性优于司库奇尤单抗,本研究结果为首次利用国内真实世界研究数据对三类生物制剂在治疗银屑病中的成本-效果分析,将有助于指导治疗决策的选择,更好地发挥药物的社会效益,同时为患者的用药提供了经济学参考。