氨甲环酸的不良反应及处理

张晓丽 葛一平 杨荷丹 杨 寅 李新宇 林 彤

1 中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所激光科,南京,210042;2 中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所药物研究室,南京,210042;3 中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所、江苏省皮肤病与性病分子生物学重点实验室,南京,210042

氨甲环酸是预防和治疗出血性疾病的一种重要药物,其通过结合和可逆性阻断纤溶酶原分子上的赖氨酸结合位点抑制纤溶酶原的活化,高剂量时可直接抑制纤溶酶活性。此外,氨甲环酸还具有减少黑素生成、抑制血管生成、抗炎等作用。在皮肤科,该药多用于治疗黄褐斑、遗传性血管性水肿[1-3],有报道其也可改善玫瑰痤疮、炎症后色素沉着、Riehl黑变病等多种皮肤疾病[4,5]。氨甲环酸以口服、外用、皮内注射和微针导入为主,在合理剂量和疗程下应用安全性较好,但经系统用药时也可导致多种不良反应。本文就氨甲环酸系统和局部应用后可能出现的不良反应进行总结并提出相应的处理建议。

1 系统应用氨甲环酸引起的不良反应

1.1 胃肠道不适和月经不规则 氨甲环酸最常见的不良反应为胃肠道不适如胃部灼热、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等和月经不规则如月经过少、月经稀发、痛经等,被大家熟知[1,3,6]。此类不良反应耐受性良好,可自行缓解,餐后服药和经期停服也可减少其发生率。

1.2 药物过敏反应 过敏反应是氨甲环酸较为常见的皮肤不良反应,轻型表现为皮肤红斑、丘疹、瘙痒等,严重者也可导致过敏性休克,表现为用药后迅速出现全身潮红、心动过速、呼吸困难,甚至心脏骤停[7]。此外,氨甲环酸也可引起荨麻疹型药疹伴血管性水肿,严重者还可导致固定性药疹、中毒性表皮坏死松解[8-10]。氨甲环酸是一种合成的赖氨酸类似物,赖氨酸在许多过敏原中与IgE抗体结合,诱导Ⅰ型药物过敏反应,也可经其他免疫性和非免疫性机制导致多种类型的药物反应[11]。在使用氨甲环酸治疗前,应考虑到潜在的过敏反应风险,详细询问过敏病史。发生过敏反应后,首先立即停药,建议患者避免使用氨甲环酸和其他赖氨酸衍生物。过敏反应较轻时,停药后可自行缓解或给予对症治疗。当发生过敏性休克时,应予患者吸氧、升压,维持生命体征,同时给予肾上腺素皮下或肌内注射等治疗。出现重症药疹时,可考虑给予糖皮质激素及其他有效治疗。

1.3 血栓形成 氨甲环酸的血液系统不良反应主要包括贫血和血栓形成。一项针对氨甲环酸与血栓形成风险的研究中,女性月经过多者平均每人服用该药15 g(每日3次,每次1 g,共服用5天)后,静脉血栓栓塞风险增加[12]。部分专家认为氨甲环酸通过阻断纤溶酶原的激活及抑制纤溶酶活性,最终减少了现有纤维蛋白复合物的溶解,而不是促进新的血栓形成[13]。既往口服氨甲环酸治疗黄褐斑的研究中仅有一例患者在开始治疗6周后出现左下肢深静脉血栓形成,但后来发现该患者有家族性蛋白S缺乏症、自发性流产史及其他血栓栓塞事件的家族史[14]。目前多数与氨甲环酸相关的临床研究均排除了有血栓栓塞性疾病及其他高凝危险因素的患者,尚未明确氨甲环酸是否会增加血栓形成风险。

1.4 肝功能损伤 尽管氨甲环酸较少经肝脏代谢,但该药经口服进入体内后肝脏的药物浓度较高,长期服用该药仍可能导致肝功能受损。日本的学者报道一位中年女性因面部慢性湿疹和炎症后色素沉着过度服用氨甲环酸治疗2年后出现全身肌肉疼痛、食欲不振、倦怠等症状,转氨酶、乳酸脱氢酶升高,停服氨甲环酸后迅速好转,考虑是氨甲环酸引起的药物性肝损害[15]。尽管此类症状较为少见,长期服用该药时仍建议定期监测肝功能。

1.5 泌尿系统 因氨甲环酸主要经肾小球滤过排泄,肾功能不全患者体内药物的消除速度减慢,血药浓度升高,不良反应风险增加[16,17]。系统应用氨甲环酸可引起输尿管内血凝块阻塞、肾皮质坏死,导致急性肾功能衰竭[18]。氨甲环酸引起的急性肾皮质坏死非常罕见,常在合并严重低血压、妊娠晚期、高龄等危险因素时出现[19]。

1.6 中枢神经系统 氨甲环酸可通过血-脑脊液屏障,增加脑水肿风险,引起视力模糊、头痛、头晕、偏头痛等症状,偶有药物过量导致颅内血栓形成[20]。小剂量口服氨甲环酸治疗黄褐斑时也可导致面部麻木、手指/脚趾麻木、短暂性失忆症、震颤等[14]。氨甲环酸也可能与癫痫、短暂性脑缺血发作、谵妄和中风有关[21],但氨甲环酸相关性癫痫最常发生在心脏手术患者的术后早期,危险因素包括高龄、应用大剂量氨甲环酸、合并肾功能障碍或心脑血管病等[22,23]。尽管氨甲环酸在皮肤科的应用中较少出现癫痫发作的风险,但仍应避免给具有上述危险因素的患者用药,且尽量使用最低有效剂量治疗。

1.7 眼科疾病 氨甲环酸导致的色觉改变、视力丧失、视网膜静脉和动脉阻塞已被报道[24,25]。口服氨甲环酸治疗黄褐斑的随机对照临床试验研究中发现21例受试者中有1例出现视力模糊,余未报道明显眼毒性[1]。由氨甲环酸引起的视力缺陷可能与血浆药物浓度过高有关,可在停药后恢复。一例慢性肾功能衰竭的70岁女性患者因胃溃疡服用氨甲环酸750 mg/d,5周后双侧眼结膜出现淡黄色假膜,血浆纤溶酶原活性降低,被诊断为木样结膜炎[17]。木样结膜炎是低纤溶酶原血症最常见的临床表现,由于纤维蛋白溶解不足在上睑板结膜形成富含纤维蛋白的假膜,常合并角膜受累,因瘢痕化、血管化、角膜软化等导致失明[26]。此例患者可能因肾功能衰竭导致其服用氨甲环酸后不良反应风险增加,停药6周后假膜逐渐消失,血浆纤溶酶原活性恢复正常。因此,接受长期治疗(>3个月)的患者应在开始治疗前及治疗过程中定期眼科检查,包括视觉、视力、色觉、眼底和视野等,如果氨甲环酸治疗后出现视力改变、眼睛疼痛、严重眼部刺激,应停止治疗。

1.8 其他 氨甲环酸可导致心悸、色素减退、面部多毛、毛发脱落增多、焦虑、抑郁、嗜睡、失眠等症状,此类症状在氨甲环酸治疗黄褐斑的临床研究中多有报道[1,8,9]。此外,使用氨甲环酸治疗后也可出现肌肉骨骼和呼吸系统不良反应,包括背部疼痛、肌痛、关节疼痛、鼻腔和鼻窦充血、鼻窦炎等。

2 局部应用氨甲环酸引起的不良反应

氨甲环酸可通过皮内注射、微针导入、外用等途径治疗黄褐斑。皮内注射和微针导入可引起轻度红斑、水肿、疼痛、轻度刺激、皮肤干燥、瘙痒、短暂性色素沉着、色素减退等[27,28]。外用浓度2%～5%的氨甲环酸溶液、乳剂或霜剂治疗黄褐斑安全性好,仅有局部红斑、灼热等,不良反应报道较少。局部使用氨甲环酸引起全身性不良反应风险较低。

3 皮肤科系统用药前评估与监测

在皮肤科,需要系统应用氨甲环酸者多为黄褐斑人群,且服用时间相对较长。在中国,氨甲环酸治疗黄褐斑仍属于超说明书用药,目前临床研究中使用剂量为500～1500 mg/d,经典用药方案为250 mg/次,每天2次,远低于氨甲环酸止血治疗剂量。服用不同剂量氨甲环酸(500～1500 mg/d)治疗较常出现胃部不适、月经过少或月经不规律、失眠、头痛、腰痛等症状,症状常较轻微可耐受,继续服药也可缓解[29,30]。

尽管氨甲环酸的严重不良反应相对较少,但从系统应用氨甲环酸引起的不良反应介绍中发现,低剂量口服氨甲环酸也可引起过敏反应、血栓形成、药物性肝损害、面部或手脚麻木、眼科疾病等[14,15,17,25]。因此,为预防氨甲环酸的严重不良反应,系统用药前需进行全面的病史评估,排除氨甲环酸禁忌症如活动性血管内凝血、对氨甲环酸过敏、获得性色觉缺陷症、蛛网膜下腔出血等。高龄、妊娠期、口服避孕药或合并有个人或家族性血栓栓塞性疾病、糖尿病、恶性肿瘤者也应尽量避免服用该药[31]。用药前应制定详细的治疗方案,明确药物剂量、给药时间及疗程长短等。肾功能损害患者应减少药物剂量,治疗开始后及治疗过程中应根据临床表现适当调整用药方案,同时定期监测凝血功能、D-二聚体、肝肾功能等并进行眼科随访,及时发现不良反应并采取必要的治疗措施。

4 结语

近年来氨甲环酸在皮肤疾病中的应用逐渐增多,总体来说,氨甲环酸的应用是一种高收益-风险比的治疗方法,但系统应用氨甲环酸可能会导致多种不良反应,故临床医生应加以重视。临床工作中应谨慎使用氨甲环酸,建议以最低有效剂量治疗,定期监测相关指标。药物过敏或合并其他危险因素者应采用安全性更高的替代药物进行治疗。治疗过程中需密切监测可能的药物不良反应并及时处理,保证用药安全性。