我国中医疗法治疗失眠临床试验注册现状分析*

谭晓宁，王妙然，王旭杰，李秋艳

（中国中医科学院西苑医院，北京 100091）

失眠是以频繁而持续的入睡困难和（或）睡眠维持困难并导致睡眠感不满意为特征的睡眠障碍，是最常见的睡眠问题之一[1]。由国家睡眠研究会牵头发布的《2022中国国民健康睡眠白皮书》通过对9 082个有效问卷的分析显示，近3/4受访者有睡眠困扰，入睡困难（占33.1%）是最主要的睡眠问题[2]。除了影响工作状态外，长期的失眠不仅可能造成认知功能损害，增加痴呆的发生风险，而且还可能导致体内基因突变，增加罹患心脑血管疾病、抑郁症、糖尿病和肥胖的风险[3-6]。目前治疗失眠的方式包括认知行为疗法（CBTI）、药物治疗、物理治疗和中医疗法。其中CBTI是治疗失眠的一线治疗方式[1]，但是CBTI的治疗周期较长，部分患者难以坚持。中医治疗方式较多，如中药复方、针刺、推拿、耳穴等外治法及导引等，均对失眠具有显著疗效[7-8]。开展规范、高质量的临床试验是推动中医药走向世界舞台的重要基础。临床试验注册是临床研究的开端，对于临床试验的顺利开展具有重要意义。

中国临床试验注册中心（Chinese Clinical TrialRegistry,ChiCTR）是由四川大学华西医院吴泰相教授和李幼平教授团队于2005年建立，2007年由卫生部指定其代表我国参加世界卫生组织（WHO）国际临床试验注册平台的国家临床试验注册中心，并于同年被认证为WHO国际临床试验注册平台的一级注册机构，是非营利的学术机构[9-10]。

WHO规定在人体上或取自人体的标本包括组织、血液、体液、毛发、细胞等进行研究，无论采用什么设计方案均应注册。临床试验注册既是为了符合科学、伦理的需求，更是研究者的责任和义务。一方面，临床试验注册可以保护受试者，提升受试者对临床试验研究的信任；另一方面，可以对临床试验的过程及结果进行监督，减少偏倚[11]。而且，公开注册还可以减少不必要的重复研究[12]。本研究基于ChiCTR，对登记注册的中医疗法治疗失眠的临床试验的特征进行分析，探讨我国中医疗法治疗失眠的临床试验现状及发展趋势，为今后规范中医疗法治疗失眠的临床试验提供依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源与检索 检索ChiCTR-WHO国际临床试验注册平台（http://www.chictr.org.cn），检索时间限定为建库至2022年5月1日。分别以“失眠”“睡眠障碍”“不寐”为检索词进行检索，共计检索到353条（分别有225、96、2项），其中中医临床研究158项。检索完成后将数据导入Excel 2019中，排除未检索到完整注册信息38项，不以失眠为主要研究疾病3项，重复研究3项，最后共纳入114项研究。进一步获取纳入研究的完整注册信息。（见图1）

图1 文献筛选流程

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：防治失眠的中医临床试验。排除标准：（1）重复注册的研究；（2）无法获取完整注册信息的研究；（3）主要研究内容不是失眠的研究。

1.3 数据提取 由2名研究者分别独立提取注册的各种中医疗法治疗失眠的临床试验数据并核对，如有分歧则2名研究员商讨决定，如无法决定则邀请课题组第3名研究员参与判断。

1.4 数据分析 采用Excel 2019软件建立中医疗法治疗失眠的临床试验数据库，并且对注册时间（年份、项目数）、注册地域与机构分布（机构频次）、经费来源、研究类型、研究设计、治疗疾病及合并疾病、中医辨证及干预方案、随机方法及盲法等数据进行频数统计及分析。

2 结 果

2.1 注册时间分布 ChiCTR从建库至2022年5月1日登记注册失眠相关的临床研究共有353条，以中医疗法为干预措施治疗失眠的临床试验114项。各年份中医疗法治疗失眠的临床研究注册项目数见图2。近年来，中医疗法治疗失眠的临床研究的项目数逐年递增，反映出中医对失眠的重视程度在不断提高。

图2 ChiCTR 注册治疗失眠临床试验年度分布图

2.2 注册地域与机构分布 纳入的114项临床试验涉及23个省（直辖市、自治区），66家机构。其中临床试验注册项目数排名前5的省（直辖市、自治区）分别是：上海（27）、北京（22）、广东（14）、浙江（7）、四川（6）。临床试验注册项目数排名前4的机构分别是上海市中医医院（11）、上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院（9）、广东省中医院（6）、陕西省中医医院（4）。（见表1～2）

表1 ChiCTR 注册中医疗法治疗失眠临床试验地域分布表

表2 ChiCTR 注册中医疗法治疗失眠临床试验机构（研究项目数≥3 项）

2.3 经费来源 本研究纳入的114项临床试验中，明确研究经费来源的有110项（96%），经费来源主要以地方及国家财政支持为主，分别为35%及18%。（见表3）

表3 ChiCTR 注册中医疗法治疗失眠临床试验经费来源

2.4 研究类型 本研究纳入的114项研究，研究类型以干预性研究为主，共110项（96.49%），其次为观察性研究4项（3.51%）。（见表4）

表4 ChiCTR 注册中医疗法治疗失眠临床试验研究类型

2.5 研究设计 本研究纳入的114项研究中，设计方法主要为随机平行对照试验94项（82.46%），其次为病例对照研究8项（7.02%）。（见表5）

表5 ChiCTR 注册中医疗法治疗失眠临床试验研究设计分布表

2.6 治疗疾病、中医辨证及干预方案 本研究纳入的114项研究，治疗失眠的研究77项（67.54%），失眠与其他系统疾病共病的研究37项（32.46%），如表6所示。明确规定中医证型的16项，主要以肝郁化火证、心脾两虚证、心胆气虚证为主，各2项，如表7所示。114项研究均明确指出干预措施，主要干预措施可分为针刺、中药、耳穴、推拿、五行音乐、中医运动、穴位敷贴、中医胆量训练及其他治疗方式（基于微信公众号和微信小程序的中医心理治疗包）9类，其中以针刺（59项，51.75%）及中药（27项，23.68%）为主要干预手段，如表8所示。其次，对本研究所纳入的临床试验中24项明确指出的中药（处方及单味药）的研究所应用的处方（含单味药）进行频数统计，其中以医家自拟方（11项）为主，其次为经典方剂（7项）及上市中成药（6项）。（见表9）

表6 ChiCTR 注册中医疗法治疗失眠临床试验疾病分布表

表7 ChiCTR 注册中医疗法治疗失眠临床试验中医证型分布表

表8 ChiCTR 注册中医疗法治疗失眠临床试验干预措施分布表

表9 ChiCTR 注册中医药治疗失眠临床试验中医处方（单味药、中成药）分布表

2.7 随机方法与盲法 本研究纳入114项研究，明确指出应用随机化进行分组的研究有103项，其中以简单随机分组（88项，77.19%）为主，其次为区组随机化分组（9项，7.89%）、分层随机化分组（3项，2.63%）。（见表10）其次，114项研究中仅42项（36.84%）研究中明确指出实施盲法，72项（63.16%）研究中未对盲法进行描述。（见表11）

表10 ChiCTR 注册中医疗法治疗失眠临床试验随机化方法分布表

表11 ChiCTR 注册中医疗法治疗失眠临床试验盲法设计分布表

3 讨 论

失眠作为最常见的睡眠障碍问题，对人体的生理和心理健康均造成严重影响。国内外指南均指出认知行为疗法是失眠的一线治疗[13-14]，对于不适用认知行为疗法或无效的患者可以采用药物治疗。但是治疗失眠的西药均有不同程度的成瘾性、耐药性及戒断反应等副作用[15]。中医疗法治疗失眠无上述副作用，具有显著优势，指南推荐使用中医疗法治疗失眠[13-16]。开展中医疗法治疗失眠的临床试验，对于客观评价中医治疗失眠的有效性及安全性具有重要意义。而且进行临床试验方案的登记注册可以实现临床试验的公开、透明，为今后开展相关的临床试验提供借鉴和参考。

研究表明，ChiCTR注册治疗失眠的临床试验呈逐年递增的趋势，提示研究者对失眠的关注度在逐渐提高，这可能与失眠的发病率在逐年增长有关[17]。2021年度注册项目数达101项，但是中医疗法治疗失眠的研究仅占1/3。今后应当进一步加大对中医疗法治疗失眠的临床研究，为中医疗法治疗失眠的有效性及安全性提供科学依据。临床研究注册地域及机构涉及23个省（直辖市、自治区），66家机构。但是主要为上海、北京、广东等经济发达地区，反映出明显的地域差异。注册机构以上海市中医医院、上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院和广东省中医院为主。该现状可能与部分地区研究者对临床试验注册知晓率低有关[11]。研究经费主要以地方财政和国家财政为主。其中北京、上海、广东等经济发达地区的地方财政支持较多，与其临床研究项目较多结果一致。由此可见，财政经济支持是地区科研发展的重要影响因素。基于此，国家也采取一系列措施改善此问题，例如：推动建设区域医疗中心，推动优质医疗资源扩容、下沉和区域均衡布局，改善基层的医疗建设，同时与联动地区进行科研合作及指导等；国家自然科学基金委员会设立地区科学基金项目，向部分地区进行政策倾斜，推动地区科研发展。

纳入的114项研究中有110项（96.49%）干预性研究，主要为随机平行对照试验（94项，82.46%）。随机对照试验是评估干预效果的最佳研究[18]。但是低质量的临床试验会导致结果的误判。因此，为了规范随机对照试验的设计并改进报告的质量，1995年一个国际组织制定了CONSORT声明。该声明将随机对照试验的设计规范列为一个包含22个条目的清单。该清单第1和第8条对随机化进行规范，由此可见随机化的重要性。本研究103项试验（90.35%）明确指出采用何种随机方法，但部分研究并未对随机分组及随机化的具体情况进行详细说明。条目11对盲法进行规定，强调结局为主观指标时，盲法尤为重要[17]。失眠的结局评估包括大体评估、主观评估和客观测评。大体评估和主观评估都是以主观感受为主，而客观评估如多导睡眠检测（PSG）主要是用于筛查及排除是否合并有其他睡眠疾病，对于单纯失眠通常不需要使用客观评测工具[12]。因此盲法设计及实施对失眠临床试验预防偏倚具有重要作用。本研究中仅有34项指出盲法设计，其中11项研究为不完全的盲法设计。有专家指出，对于第三方分析者的设盲是属于研究过程中的规范操作，并不属于单盲/双盲的设计[18]。因此，表11中5项仅对分析者进行设盲的研究可将其认定为研究的规范操作。盲法的缺失将导致研究结果存在偏倚，从而降低临床试验的质量。上述结果一定程度上表明，研究工作者对临床试验方案的规范的重视程度不够。因此，应当加强对科研工作者的科研规范的培训，其次是临床试验注册平台应当对临床试验的设计进行严格审查，提高注册临床试验方案的质量。

其次，中医临床试验方案应当更加突出中医特色。在目前中医和中西医结合临床主要采用病证结合的诊疗模式下，证候分类与诊断标准的建立对科学评价中医辨证论治的疗效具有重要意义。但是本研究中仅16项研究（14.04%）对失眠的证型进行描述。目前的专家共识、指南等对失眠的证候进行分类和描述，但是尚未形成统一、规范的证候诊断标准，这在一定程度上影响了辨证治疗的疗效评价[1,20-21]。因此，今后应当建立统一、规范的证候分类与诊断标准，为临床的治疗和今后的中医临床试验开展奠定基础。在此基础上，建立突显辨证论治特色的临床疗效评价方法和标准。

综上所述，基于对中医疗法治疗失眠的临床试验进行分析发现：（1）中医疗法治疗失眠的临床试验注册较少，缺乏对临床试验进行注册的意识；（2）注册临床试验方案不够规范、完善，导致研究结果的偏移，影响临床试验的质量；（3）中医疗法治疗失眠的临床试验未对中医证型进行规范，不能体现出中医辨证论治的特色和优势。针对这些问题，笔者提出几点意见：（1）加大对科研工作者的培训，提高临床试验研究注册的意识，重视临床试验注册；（2）开展临床试验设计的培训，规范临床试验设计，严格临床注册试验的审查；（3）规范中医临床试验方案，体现中西医病证结合的特色，形成完整的评价体系。