磷酸二酯酶-4 抑制剂治疗白癜风的研究进展

原晋湘，马泽，徐玲云，于继鹏，蔡孟韩，张峻岭

（1.天津中医药大学研究生院，天津 301617，2.天津市中医药研究院附属医院，天津 300120）

白癜风与自身免疫相关，其发病机制之一由于黑色素细胞功能受损，导致皮肤出现色素斑[1]。临床上主要位于四肢、头面等易暴露和摩擦部位，常对称分布[2]。全球发病率为0.5%～2.0%，亚洲发病率为1.1%～2.0%[3]，在中国的患病率约为0.19%[4]，一直以来因其外观特征和长期病程导致患者的心理、精神压力和经济负担而受到关注[5]。

目前白癜风的药物治疗以糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂等为主，部分患者长期用药出现耐药性[6]，因此患者对有效的新型药物需求增加。

磷酸二酯酶-4（PDE-4）是参与各种炎症性疾病的活性酶，可催化环磷酸腺苷（cAMP）水解为腺苷一磷酸（AMP），而体内低浓度的cAMP 更易于炎性介质的产生。PDE-4 抑制剂则可阻止cAMP 被水解而增加细胞内cAMP 的浓度，抑制炎性介质的产生及发挥作用，Nagui 等[7]提取了20 例白癜风患者和20 例对照组患者的皮肤活检和血液样本中PDE-4，发现白癜风患者皮肤和血清中PDE-4 水平均显著高于对照组。因此，PDE-4 抑制剂可能是白癜风的一种有效治疗方式。

近年的国内外研究表明，PDE-4 抑制剂被批准用于银屑病、银屑病关节炎、特应性皮炎等，并且报道PDE-4 抑制剂在白癜风的治疗上有明显效果。但国内相关报道较少，没有系统总结，因此笔者查询近年来发表的相关文献，对其作用机制、临床案例、研究进展等进行整理，为PDE-4 抑制剂治疗白癜风提供参考。

1 PDE-4 抑制剂治疗白癜风的机制

PDE 是水解细胞内cAMP 等第二信使的酶，PDE-4 是其中的一个亚型，专一水解cAMP，而cAMP 作为关键细胞效应物的激活物，可以调节多种炎性介质如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-23（IL-23）表达降低，以及抗炎介质IL-10 的表达增加[8]，上述炎性介质导致机体免疫应答异常而出现白癜风[9]。通过抑制PDE-4对cAMP 的水解，使细胞内的cAMP 水平增加，进而激活蛋白激酶A（PKA），PKA 磷酸化抑制活化B 淋巴细胞的核因子κB（NF-κB）和T 淋巴细胞的核因子（NFAT）的信号通路，使得参与白癜风的炎性介质IFN-γ 等减少，抗炎介质IL-10 增加进而达到治疗白癜风的目的。目前有关PDE-4 抑制剂治疗白癜风的机制具体如下。

1.1 cAMP 通路 黑色素细胞含有黑色素小体，在特定的酶和结构蛋白的作用下成熟并产生黑色素，调控黑色素数量和类型的关键酶是酪氨酸酶（TYR）和酪氨酸酶相关蛋白2（TYRP2），cAMP 的浓度升高可促进TYR、TYRP2 的表达，促进黑色素小体的成熟及黑色素的产生。小眼畸形转录因子（MITF）是黑色素细胞的关键转录因子，监测关键色素酶TYR，TYRP2 的转录，cAMP 可诱导其效应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，进而激活MITF，进而调节黑色素细胞增殖和黑色素生成[10]。

1.2 IFN-γ 通路 CD8+T 淋巴细胞通过释放IFN-γ，进而活化Janus 激酶（JAK）、信号转导与转录激活蛋白（STAT）信号通路来诱导角质形成细胞分泌CXC 趋化因子配体9（CXCL9）和CXCL10，与CD8+T淋巴细胞表面的CXC 趋化因子受体3（CXCR3）结合，通过正反馈募集CD8+T 淋巴细胞靶向杀伤黑色素细胞[11]。Harris 等[12]发现患者的病变组织和白癜风小鼠模型中IFN-γ 及其诱导的炎性因子的表达增加。PDE-4 抑制剂可有效阻断IFN-γ 引发的CD8+T淋巴细胞在皮肤处的募集，控制病情进展。

1.3 辅助性T 细胞17（Th17） Th17 属于CD4+T细胞亚群，分泌IL-17 等细胞因子改变黑色素细胞的形态，诱导调控黑色素细胞发育分化的关键转录因子MITF 及下游基因表达下降，使得细胞生成黑色素受损，同时IL-17 诱导黑色素细胞内氧化应激压力增高，促进黑色素细胞自噬性死亡[13]。PDE-4抑制剂可引起细胞内cAMP 的积累，阻止Th17 的激活，阻断白癜风的发病途径。

1.4 组织驻留记忆T 细胞（TRM） 白癜风复发部位与原发部位相同，提示该部位可能形成了自身免疫记忆，皮损处TRM 的存在可能是致白癜风复发的主要原因，即使白斑部位复色后，TRM 仍可持续存在1 年以上，以表皮内富集为甚，其持续存在主要依赖于IL-15 和TNF-α[14]。TRM 可识别再生黑色素细胞抗原，迅速将效应T 细胞募集到表皮组织，靶向杀伤再生的黑色素细胞[15]。目前JAK 抑制剂存在白斑复色区再度出现色素减退的问题，可能与JAK 抑制剂只能抑制皮损中TRM 的功能，不能减少其数目或清除有关[16]。TRM 可以通过产生IFN-γ在数小时内募集循环的记忆T 细胞，迅速促发免疫反应，同时阻止表皮黑色素细胞的更新及黑色素细胞前体从滤泡储库中进入而促进复色，PDE-4 抑制剂则可通过减少IFN-γ 的释放，阻碍TRM 在表皮富集的浓度和时间，减缓病理过程及保证色素减退区的复色进程。故对TRM 进行精确的靶向阻断治疗，是近年来白癜风研究的热门方向[17]。

2 PDE-4 抑制剂在白癜风的临床应用

PDE-4 抑制剂目前上市的包括克立硼罗、阿普米司特、罗氟斯特。其治疗白癜风的临床数据见表1。表1 统计了目前报道的PDE-4 抑制剂在临床中的实际应用情况，其中阿普米司特6 例，克立硼罗2例，最早可以追溯到于2017 年关于阿普米司特的个案报道。受试者年龄13～71 岁，女性多于男性，主要类型为进展型白癜风和泛发型白癜风，合并症有银屑病及特应性皮炎。结果显示无论单独还是联合使用，PDE-4 抑制剂都能促进色素沉着，加快复色进程，特别值得注意的是，其对难治型的肢端白癜风有确切疗效。

表1 PDE-4 抑制剂治疗白癜风临床研究

2.1 阿普米司特 阿普米司特是一种新型的口服小分子药，专门靶向PDE-4，第一个被批准用于中度至重度斑块性银屑病和银屑病关节炎，其最显著的优势是其安全性，到目前为止临床研究中未见显著长期不良反应的报道。

Majid 等[18]纳入13 例进行性非节段性白癜风的成年患者，其皮损体表面积为4%～30%，对常规药物及光疗不耐受。入组后，予以阿普米司特30 mg/次，2 次/d 口服，治疗持续3 个月，8 例（61.5%）在面部颈部、躯干和手部出现色素沉着，VASI 平均降低7.11%，且入组所有患者的VASI 都没有增加。

Huff 等[19]报道1 例52 岁女性，四肢、躯干色素减退斑22 年，常规疗效均不满意，予以肌内注射曲安奈德60 mg/次，阿普米司特30 mg/次，2 次/d，3 个月后患者报告双侧臂、腿、手、脚、胸部和面部出现色素沉着，且多年类固醇激素单独治疗均没有得到改善，11 个月后，患者腹部，胸部、手臂、面部较原皮损有60%～70%复色。

Plachouri 等[20]治疗1 例银屑病并发白癜风的59 岁男性患者，色素减退斑位于四肢、胸腰部、面颈部，银屑病发病3 个月后出现白癜风，有动脉高血压病史。予以口服阿普米司特30 mg/次，2 次/d，治疗6 个月后，面颈部色素减退区基本复色，四肢白斑未发展，同时银屑病病变基本清除。

2.2 克立硼罗 克立硼罗软膏是一种小分子药物，相对分子质量为251.1，能够有效渗透皮肤并直接对其应用的区域产生影响。批准的适应证为轻度至中度特应性皮炎和银屑病[21]。

Tam 等[22]报道1 例71 岁白癜风男患者，皮损累及四肢和躯干，体表面积（BSA）为10%，有特应性皮炎病史，常规治疗无效，予以克立硼罗软膏治疗，使用10 个月后，躯干白癜风色素沉着明显，22 个月后，手背侧色素沉着明显且不再发展。Tausend 等[23]报道1 例40 岁男性，耳朵和阴茎白斑色素减退斑20 年，耳部外用克立硼罗软膏，2 次/d，阴茎部位不用药，1 个月后耳部有明显的色素沉着，未用药的阴茎部无明显变化。

2.3 PDE-4 抑制剂联合光疗 Khemis 等[24]进行一项为期52 周的前瞻性随机对照试验，随机抽取80例患者（每组40 例），试验组接受光疗和阿普米司特，对照组予以光疗和安慰剂。24 周后，试验组VASI从23.63 下降到19.49，对照组从21.57 下降15.25，2组间差异无统计学意义，故认为阿普米司特对NBUVB 治疗白癜风没有任何益处。

但Kim 等[25]认为Khemis 的试验中患者皮肤光型（SPTs）Ⅳ至Ⅵ的比例较低，缺乏双侧比较研究，在改善试验方法后随机纳入28 例受试者，对照组在第1 阶段（第0～16 周）每周接受2 或3 次NBUVB 光疗，然后在第2 阶段（第16～32 周）进行遮挡一侧。试验组在第1 阶段遮挡一侧，第2 阶段在遮挡的一侧联合使用阿普米司特和NB-UVB，其中14例受试者完成32 周的随访，结果显示，试验组在第32 周达到3 级或4 级（50%）的百分比，相较于NBUVB 单侧治疗，阿普米司特联合NB-UVB 光治疗达到3 级或4 级复色的可能性更高，可加速SPTsⅣ至Ⅵ的全身性白癜风的再色素沉着。

Hassanandani 等[26]报道1 例13 岁患儿，女，面部、头皮、躯干和双侧肢体上出现进行性色素减退斑6 个月余，就诊前2 个月原白斑上出现了鳞状斑块，临床确诊为白癜风合并银屑病。予NB-UVB（300 mJ/cm2），每次增加20%，增加2 次，口服阿普米司特30 mg/次，2 次/d，连续12 周。12 周时白癜风斑块中有超过50%的色素沉着，银屑病皮损面积和严重程度指数达到75（PASI 75）和皮肤病生活质量指数（DLQI）有显著改善。

3 不良反应

PDE-4 抑制剂特点之一是不良反应少，安全性高。到目前为止，阿普米司特最常见的不良反应为头痛和消化道症状[18]。Khemis 等[24]报道应用阿普米司特最严重的不良事件是杏仁核良性肿瘤手术和自杀倾向，但仅为个例。目前克立硼罗在白癜风的治疗中未有不良反应的报道。

作为一种小分子药物，近几年PDE-4 抑制剂引起广泛关注，为白癜风治疗提供了更多的思路和策略。相较于应用JAK 抑制剂容易复发，PDE-4 抑制剂可抑制TRM 在表皮的富集而解决这一问题，同时相对糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂等常规疗法，PDE-4 抑制剂不良反应极少，安全性高，联合光疗效果更佳。因其相对分子质量小，容易吸收，直接对皮损部位起作用，所以复色更快。目前克立硼罗软膏已经进入医保，使用简单方便，禁忌证少，更易于在临床中推广使用。