血清胱抑素C水平与前循环大血管闭塞患者机械取栓后无效再通的关联性分析

李冠一, 张春阳, 李 弘, 杨 斌, 石秋艳, 杨炘谕

急性缺血性脑卒中是危害人类健康的严重疾病,已成为世界第二大死因,也是我国致残和死亡的主要原因之一[1],特别是颅内大血管闭塞性脑卒中,其病死率和致残率极高。对于急性大血管闭塞性缺血性脑卒中患者,静脉溶栓再通率较低,疗效欠佳。而血管内机械取栓术作为一种新型的大血管闭塞性缺血性脑卒中治疗方法,其血管再通率优于单纯溶栓治疗[2],是脑前循环大血管闭塞所致急性缺血性脑卒中的推荐治疗方法[3]。然而,在临床实践中发现,尽管血管内机械取栓术可实现血管完全再通[实现改良脑梗死溶栓血流分级系统(Modified Thrombolysis in Cerebral Infarction Score,mTICI)达2b级或3级],但仍有25%～50%患者的长期预后不佳[4]。也就是说,闭塞血管的再通也并不总是转化为良好的结局,这种现象被称为“无效再通”。胱抑素C(cystatin C,Cys C)是一种由120个氨基酸组成的蛋白质,由有核细胞产生,是一种必需的内源性组织蛋白酶抑制剂,主要用于反映肾功能。有研究表明,Cys C不仅可以评估肾功能,也与动脉粥样硬化的发生、发展和预后有关[5]。近年有多项研究发现,血清Cys C水平与急性脑梗死的发生、发展及转归亦有关联[6-7]。然而,血清Cys C是否与前循环大血管闭塞急性缺血性脑卒中患者机械取栓后的无效再通相关,目前尚不清楚。鉴此,本研究旨在通过分析前循环大血管闭塞急性缺血性脑卒中患者机械取栓后无效再通的影响因素,并分析血清Cys C水平对机械取栓治疗后无效再通的预测作用。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2019年2月至2022年5月于华北理工大学附属医院神经重症科行机械取栓术的急性前循环大血管闭塞的缺血性卒中患者110例。纳入标准:(1)影像学检查明确诊断为前循环大血管闭塞的急性缺血性脑卒中患者。(2)年龄≥18岁。(3)美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale,NIHSS)评分≥6分,且Alberta卒中项目早期CT评分(Alberta Stroke Program Early CT Score,ASPECTS)≥6分。(4)发病至入院时间在6 h内;或发病至入院时间在6～24 h内,经CT灌注成像(computed tomography perfusion,CTP)或磁共振弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)评估,临床症状严重程度与影像学表现不匹配,存在缺血半暗带。(5)患者家属对手术及术后风险知情并签署手术同意书。(6)血管开通后mTICI达到2b级或3级。排除标准:(1)预计生存期<90 d。(2)合并其他严重疾病无法随访,或者术后3个月失访者。(3)有活动性出血或有已知的出血倾向。(4)心、肝、肾功能不全。(5)闭塞血管再通失败患者。于术后3个月对研究对象行改良Rankin量表(Modified Rankin Scale,mRS)评分,以mRS评分<3分者定义为有效再通组(49例),mRS评分≥3分者定义为无效再通组(61例)[8]。本研究经医院医学伦理委员会批准(20221108026)。

1.2治疗方法 对符合急性缺血性脑卒中超早期静脉溶栓治疗适应证的患者给予静脉溶栓治疗。发病时间在3.0～4.5 h内的患者给予重组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗;发病时间在4.5～6.0 h内的患者给予尿激酶静脉溶栓治疗。静脉溶栓后患者神经功能缺损症状改善不明显或进一步恶化者行桥接机械取栓治疗;超过静脉溶栓时间窗以及存在静脉溶栓禁忌证的患者行直接机械取栓治疗。具体操作:采用改良Seldinger技术穿刺股动脉,置入8F动脉鞘,行主动脉弓及全脑血管造影,发现闭塞部位,送入8F导引导管及泥鳅导丝,在路径图指引下沿导引导管送入微导丝及微导管,穿过闭塞部位,沿微导管送入取栓支架,打开支架等待5 min,待支架与血栓充分接触后,撤回支架及取栓装置,取出血栓,取栓结束后再行造影明确血管再通情况。如果责任闭塞血管再通后前向血流不能维持,依据患者血管条件,可采取下列补救措施:(1)经微导管推注替罗非班及静脉维持;(2)球囊成形;(3)支架植入。术中依据美国介入和治疗神经放射学学会/介入放射学学会(American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology/Society of Interventional Radiology,ASITN/SIR)侧支循环改良评分量表[9]评价侧支循环状态,由2名神经内科介入医师进行综合评定。将ASITN/SIR分级为3～4级定义为侧支循环良好,0～2级定义为侧支循环不良。依据mTICI评价血管再通情况(血管再通定义:mTICI为2b级或3级)。于术后即刻、术后24 h复查颅脑CT,对无出血转化的患者,术后24 h口服抗血小板聚集药物,所有患者术后给予调脂、稳定斑块及预防感染、卧床等处理,以避免相关并发症发生。术后由康复科医师根据患者病情给予肢体、吞咽功能等康复训练。

1.3临床资料收集 通过医院电子病历系统收集患者的临床资料。(1)一般资料:包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、既往病史[高血压病、糖尿病、高脂血症、脑卒中/短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房颤动等]。(2)术前指标:卒中分型[(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment,TOAST)分型][10]、入院时收缩压和舒张压、术前NIHSS评分、ASPECTS评分、静脉溶栓情况等。(3)术中指标:发病至穿刺时间、闭塞血管部位、侧支循环情况。(4)疗效指标:穿刺成功至再通时间、出血转化(定义为术后24 h内复查头颅CT证实发生颅内出血,并引起神经功能恶化,NIHSS评分较恶化前增加4分以上[11-12])。(5)实验室指标:采集患者入院时静脉血3 ml,离心(3 000 r/min,10 min)后取上清液,应用美国贝克曼AU5800全自动生化分析仪测定血尿酸(uric acid,UA)、血清肌酐(creatinine,Cr)及葡萄糖(glucose,GLU)指标水平;血清Cys C水平采用免疫比浊法测定,试剂盒购自德国罗氏诊断有限公司。

2 结果

2.1两组临床资料比较 无效再通组术前血清Cys C、NIHSS评分高于有效再通组,术中侧支循环不良人数比例大于有效再通组,ASPECTS评分低于有效再通组,穿刺至再通时间长于有效再通组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组其余指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组临床资料比较

续表1

2.2无效再通的影响因素分析结果 以患者术后90 d时预后为因变量(有效再通=0,无效再通=1),以表1中有统计学意义的指标纳作自变量进行多因素logistic回归分析。结果显示,术前较高的血清Cys C水平和NIHSS评分是前循环大血管闭塞急性缺血性脑卒中患者机械取栓后无效再通的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 机械取栓术后无效再通的多因素logistic回归分析结果

2.3术前血清Cys C水平、NIHSS评分预测机械取栓术后患者无效再通的效能分析结果 ROC曲线分析结果显示,术前血清Cys C水平及NIHSS评分均可应用于预测机械取栓术后患者无效再通(P<0.05),且联合两指标可进一步提高预测效能。见表3,图1。

表3 术前血清Cys C水平、NIHSS评分预测机械取栓术后患者无效再通的ROC曲线分析结果

图1 血清Cys C水平、NIHSS评分以及两指标联合预测机械取栓术后患者无效再通的ROC曲线图

3 讨论

3.1血管内机械取栓术是脑前循环大血管闭塞所致急性缺血性脑卒中的标准治疗方法,随着取栓设备的不断改进,患者血管再通率已达77%[13]。van Horn等[14]针对123例完成mTICI 3级再灌注的患者进行了连续评估,发现54.5%的患者术后90 d的预后不佳,判定为无效再通,说明尽管实现了血管完全再通,但仍有一半以上的患者并未获得良好的预后[15]。因此,探讨无效再通的影响因素对于合理选择急性缺血性脑卒中患者进行血管内机械取栓治疗有重要意义。有研究显示,年龄、性别、NIHSS评分与无效再通具有关联性[16]。Kaginele等[17]发现,脑萎缩、脑白质疏松程度与无效再通有关,可评估患者卒中前脑功能状态。Zang等[18]也发现基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)、腱糖蛋白-C(tenascin-C,TN-C)、硫氧还蛋白、血管性血友病因子裂解酶(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif,member 13,ADAMTS13)、明胶蛋白等生物标志物也与无效再通具有关联性。

3.2Cys C作为一种反映肾功能的生物标志物,在调节血管壁蛋白酶、抗蛋白酶活性以及调节细胞死亡等方面发挥着重要作用[19]。有研究表明,Cys C水平与冠心病的严重程度相关[20-21]。Mathews等[22]发现,阿尔茨海默病患者脑脊液的Cys C水平是血清中的5倍,提示其在中枢神经系统疾病的发生、发展中起到重要作用。Ren等[23]发现,较高的Cys C水平与症状性颈总动脉狭窄、颈动脉斑块形成和颅外动脉狭窄相关。也有学者发现,较高的血清Cys C水平可能是缺血性卒中的危险因素,尤其是在急性缺血性卒中和亚临床脑梗死中[24],且血清Cys C水平与急性脑梗死严重程度及预后也有一定关联性[25-26]。本研究结果也显示,较高的血清Cys C水平是前循环大血管闭塞急性缺血性脑卒中患者行机械取栓术后发生无效再通的独立危险因素。NIHSS评分可反映神经功能缺损程度[27],评分越高,提示神经功能缺损程度越重。本研究结果显示,较高的NIHSS评分也是机械取栓术后患者发生无效再通的独立危险因素,且NIHSS评分联合血清Cys C能有效预测无效再通的发生,其灵敏度和特异度均在90%以上。

3.3目前,血清Cys C水平升高与无效再通发生的具体机制尚不明确,考虑与以下两个方面有关:(1)Cys C作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂,可与组织蛋白酶相互作用,维持动脉内膜下细胞外基质沉积和降解之间的动态平衡。一旦这种平衡被打破,升高的Cys C反映了炎症状态的增加,继而增加了动脉粥样硬化斑块的脆弱性,斑块破裂、血栓并发症的发生风险升高[28]。(2)Cys C是一种炎症介质,广泛参与各种炎症过程[29]。急性缺血性脑卒中后可诱发一系列炎症级联反应,尤其大血管闭塞患者,缺血范围大,临床症状重,行血管内机械取栓治疗开通闭塞血管后更容易出现缺血后的再灌注损伤[30],直接影响了急性缺血性脑卒中患者的预后。

3.4本研究亦存在一定的局限性:(1)本研究为回顾性研究,样本量较小,且可能存在地区差异。(2)研究仅检测了患者入院时的Cys C水平,未能动态监测其变化情况。(3)大部分患者通过电话随访形式进行预后评估,这可能会存在一定的主观个体差异。

综上所述,血清Cys C水平对前循环大血管闭塞急性缺血性脑卒中患者机械取栓后无效再通具有关联性,其联合NIHSS评分能有效预测无效再通的发生,但研究结论仍有待进一步验证。期望能通过前瞻性、多中心研究发现更多的预测因子,通过构建预测模型提高风险预警效能,早期识别风险患者并及时予以干预,以改善其预后。