基于独立成分分析探索经皮耳迷走神经刺激对难治性抑郁症视觉网络的即刻调节效应

罗 屹, 陈丽梅, 孙继飞, 郭春蕾, 李小娇, 马 跃, 高山山, 陈庆燕, 刘 勇, 方继良

抑郁症是一种常见的精神障碍类疾病,发病率高,严重影响了民众心理健康,在2008年就已被世界卫生组织列为世界三大疾病负担之一,并预计将在2030年居于首位[1]。目前,药物治疗在抑郁症中的应用较为普遍,越来越多的新型抗抑郁药物成为了抑郁症治疗的一线药物[2]。但临床调查发现,仍有约1/3的抑郁症患者在经过2种不同的抗抑郁药物规范治疗后症状仍无明显缓解,被定义为难治性抑郁症(treatment-resistant depression,TRD)[3]。近年来,新兴的神经调控技术被越来越多地应用于抑郁症的临床研究或治疗中,如经颅磁刺激、经颅直流电刺激、经颅超声刺激以及经皮耳迷走神经刺激(transcutaneous auricular vagus nerve stimulation,taVNS)等[4]。本课题组的前期研究发现,taVNS能有效缓解TRD患者抑郁、焦虑症状,对默认网络、突显网络等脑区功能产生了调节作用[5-6]。除此以外,视觉网络的功能异常也被认为与抑郁症的病理机制密切相关,涉及无关视觉信息的处理、面部情绪的识别感知等,从而对情绪、注意力、认知产生影响[7-8]。本课题组前期研究发现,相比于非难治性抑郁症(non-treatment-resistant depression,nTRD),TRD在视觉加工网络及体感运动区的脑功能异常更为明显[9]。本研究将在既往研究基础上,利用独立成分分析(independent component analysis,ICA)方法,探索taVNS治疗即刻对TRD的视觉网络脑功能调制作用,为taVNS治疗抑郁症的临床机制深入研究提供借鉴。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2018年1月至2021年10月就诊于中国中医科学院广安门医院心身医学科,经高年资医师确诊为TRD的40例患者作为TRD组。本研究依据Gaynes等[3]提出的关于TRD的诊断标准,将经过2种或以上的不同化学结构的抗抑郁药物足量、足疗程的规范治疗后,仍然无效者,定义为TRD。TRD组纳入标准:(1)18岁<年龄<70岁;(2)17项汉密尔顿抑郁量表(17-Item Hamilton Depression Scale,HAMD-17)评分>17分;(3)符合Gaynes等[3]提出的TRD诊断标准;(4)右利手;(5)实验室检查及临床检查无异常。经广告招募年龄、性别匹配的40名健康者作为健康组。健康组纳入标准:(1)18岁<年龄<70岁;(2)HAMD-17评分<7分;(3)实验室检查及临床检查无异常。两组排除标准:(1)患有严重的神经系统或者其他系统疾病者;(2)有自杀风险者;(3)具有核磁禁忌证者;(4)哺乳及妊娠期妇女。研究对象在纳入本研究前均签署知情同意书,本临床试验已通过中国中医科学院广安门医院伦理委员会批准(伦理号:2017-021-SQ)。

1.2taVNS治疗方法 对TRD组进行治疗,用75%酒精对耳部皮肤进行常规消毒后,将耳夹夹在双侧耳甲腔、耳甲艇处,连接华佗牌SDZ-ⅡB型电子针疗仪(苏州医疗用品厂有限公司)进行治疗。治疗频率为4 Hz/20 Hz疏密波,电流强度调节至受试者能感受到轻微电流而不引起明显不适感,电流强度5～15 mA,治疗30 min。

1.3临床量表评估 所有研究对象在入组时进行HAMD-17、抑郁自评量表(Self-Rating Depression Scale,SDS)评分。

1.4图像数据采集参数 所有研究对象于中国中医科学院广安门医院放射科行Magneton Skyra 3.0 T磁共振扫描仪数据采集。TRD患者在taVNS治疗即刻前后采集2次静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)数据,健康组仅在纳入后采集1次数据。扫描前嘱受试者于扫描过程中闭眼,保持清醒,避免主观思维活动。给予受试者耳塞降低噪声,并用头罩固定头部以减少头动。血气水平依赖成像(blood oxygen level-dependent,BOLD)参数:重复时间2 000 ms,回波时间30 ms,层厚3.5 mm,层间隔0.6 mm,32层,视野224 mm×224 mm,翻转角90°,矩阵64×64,扫描时间406 s。高清结构像:回波时间2.98 ms,重复时间2 530 ms,层间距/层厚1.0 mm/1.0 mm,128层,视野256 mm×256 mm,翻转角7°,矩阵64×64,扫描时间363 s。

1.5图像数据处理

1.5.1 预处理 使用基于matlab2021的工具包dpabi 7.0进行预处理:(1)将DICOM数据转换为NIFTI格式;(2)为保证数据的稳定性,去除前10个时间点;(3)时间层校正,以中间层作为参考层;(4)对被试头动进行校正,剔除在任意方向上移动超过2 mm以及转动超过2°的数据;(5)用EPI的方法,将所有被试的功能像转换到蒙特利尔神经学研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)空间中(重采样体素为3 mm×3 mm×3 mm);(6)采用全宽半高为6 mm的体素对图像进行平滑,使之更符合高斯分布。

1.5.2 ICA 利用基于数据驱动的成分分析软件GIFT进行ICA,先对每个受试者的数据采用主成分分析(principle component analysis,PCA)进行降维,再采用informax算法对PCA降维后的数据进行成分估计,为提高成分计算的稳定性,运行100次,最后得出43个独立成分(independent components,ICs),包括空间图谱(spacial map,SM)及时间序列(time courses,TC)。SM反映了体素的TC与该体素所在网络的平均TC之间的相关性,代表了局部的功能连接(functional connectivity,FC)。

2 结果

2.1两组一般资料及临床量表评分比较 本试验共纳入40例TRD患者,有3例TRD患者因头动标准不符合而排除。TRD组病程为(42.43±17.62)个月。两组年龄、性别、受教育年限差异均无统计学意义(P>0.05)。TRD组HAMD-17、SDS评分均显著高于健康组(P<0.001)。见表1。

表1 两组一般资料及临床量表评分比较

2.2脑影像结果 通过ICA方法,共得到43个独立成分,剔除11个与头动、脑脊液有关的信号,在剩下的独立成分中选取出2个视觉网络的RSN,包括IC07、IC25。见图1ⓐ。

2.2.1 两组治疗前RSN比较 以年龄、性别、受教育程度作为协变量,对治疗前2个视觉网络的RSN进行组间比较发现,相比于健康组,TRD组在IC07(高级视觉网络)内的左侧梭状回、IC25(初级视觉网络)内的左侧舌回FC值显著高于健康组(t=4.005,P<0.005;t=4.465,P<0.005)。见表2,图1ⓑ。

2.2.2 TRD组治疗前后RSN比较 通过对TRD组治疗前后的2个视觉网络的RSN比较显示,经过taVNS即刻治疗后,TRD组在IC07(高级视觉网络)内左侧梭状回FC值显著降低(t=-4.828,P<0.005)。见表3,图1ⓒ。

表2 两组治疗前RSN比较

表3 TRD组治疗前后RSN比较

ⓐ为ICA分析后得到的视觉网络成分图(IC07、IC25),从上至下分别对应健康组、TRD组治疗前、TRD组治疗后;ⓑ为治疗前TRD组与健康组视觉网络的RSN比较,红色区域为TRD组比健康组FC更高的区域;ⓒ为TRD组治疗前后视觉网络的RSN比较,蓝色区域为治疗后FC降低的区域

2.3两组治疗前RSN差异脑区与临床量表相关性分析结果 以年龄、性别、受教育程度作为协变量,对治疗前TRD组与健康组之间差异脑区与临床量表得分进行偏相关分析。结果显示,高级视觉网络(IC07)中左侧梭状回的FC值与SDS评分呈负相关(r=-0.424,P<0.05),初级视觉网络(IC25)中左侧舌回的FC值与HAMD-17评分呈正相关(r=0.348,P<0.05)。见图2。

ⓐ表示IC07内左侧梭状回的FC值与SDS评分的相关性;ⓑ表示IC25内左侧舌回的FC值与HAMD-17评分的相关性

3 讨论

3.1本研究通过ICA比较发现,TRD患者与健康人视觉网络之间的内部FC存在差异,视觉网络与视觉信息的处理加工有关,包括内外侧距状裂、舌回、楔前叶下区以及丘脑外侧膝状核,分为内侧的初级视觉网络以及外侧的高级视觉网络,内侧部分包括双侧距状裂以及以内部分,纹状体以外的部分,例如舌回;外侧部分包括枕极以及向两侧延伸至枕颞交界的部分[10]。近年来,大量研究表明抑郁症患者视觉网络的功能、结构存在异常,例如Desseilles等[7]发现抑郁症患者对无关视觉信息的过滤存在异常,且视觉网络与执行控制有关的额顶网络FC改变。本课题组前期研究发现抑郁患者右侧枕中回低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuations,ALFF)升高,在taVNS即刻刺激后左侧枕中回ALFF降低[11]。Schmaal等[12]对抑郁症患者采集T1加权脑磁共振成像的分析研究发现,抑郁症患者视觉网络相关脑区,例如梭状回灰质体积降低。Li等[13]通过基于皮层厚度的图论分析发现,相比于健康人,产后抑郁患者的异常脑网络有关的子网络分布于认知控制网络、默认网络以及视觉网络。视觉网络还可能是抑郁症治疗的潜在靶点。Lu等[14]发现内嗅皮层Va神经元(Ent)至次级视觉皮层(V2M)神经传输与抑郁、焦虑情绪有关。Zhang等[15]以视觉皮层作为刺激靶点进行重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)治疗,发现其可以有效降低抑郁症患者抑郁程度,同时下调视觉皮层到前/下扣带皮层异常增加的FC。

3.2梭状回是视觉网络中与面部情感感知相关的重要区域,位于颞叶底部,专门进行面部信息的识别[16]。同样与面部情绪感知有关的脑区是杏仁核,其与梭状回存在密切的神经联系,共同调节情绪[17]。故而梭状回也被证明与自闭症、双相情感障碍、抑郁症等精神疾病的面部表情识别障碍有关[18]。Surguladze等[19]研究发现,相比于健康人,抑郁症患者对快乐的面部表情激活减少,而对悲伤的面部表情激活增加,且右侧梭状回对快乐表情的神经反应程度与抑郁程度呈负相关。除梭状回以外,舌回也被认为与面部情绪的感知有关[20],并且还涉及社会认知的加工以及情绪的调节,与人的主观幸福感相关[21]。Lan等[22]对老年人进行孤独和抑郁程度评估并结合功能磁共振成像研究发现,孤独与双侧舌回的FC密度有关。除了功能异常以外,抑郁个体通常还存在舌回相关区域的结构异常。Couvy-Duchesne等[23]发现相比于焦虑抑郁程度低的个体,得分高者的舌回、梭状回表面积更低。Yang等[24]通过基于体素的形态测量法计算发现抑郁症患者舌回的灰质体积显著降低,并且舌回灰质体积大的抑郁症患者在抗抑郁治疗后有着更强的反应。

3.3本研究还存在以下不足之处:(1)样本量偏小,往后应在更大的样本量上进行分析以提高结果的可重复性;(2)本研究仅为内部FC的比较,增加全脑FC的分析将有助于从更大的层面上理解抑郁症脑功能异常以及taVNS的调节机制;(3)未考虑前期抗抑郁药物使用的潜在脑功能影像,后期研究应对此做分型研究。

综上所述,视觉网络中的梭状回、舌回可能与抑郁患者面部情绪感知异常、消极视觉信息处理异常以及认知偏倚、情绪调节失常有关。TRD患者梭状回、舌回在视觉网络中的FC异常升高,并且与评估抑郁严重程度相关,进一步证明了视觉网络在抑郁症脑功能异常中的重要作用。taVNS即刻刺激可以下调TRD患者视觉网络中左侧梭状回异常升高的FC,表明了taVNS可能通过调制视觉网络降低抑郁患者对无关视觉信息的过度注意,以及改善负面情绪刺激的认知等。