主观认知下降及轻度认知障碍患者默认网络的静息态fMRI研究

韦懿宸, 梁玲艳, 黎晓程, 张清萍, 段高雄, 刘 颖, 邓德茂

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是最常见的痴呆类型,约占痴呆患者的60%～80%[1],在美国已成为第六大死因[2],而截至2022年其已成为我国的第五大死因[3],临床上以认知功能的渐进性、不可逆性损害为主要特征[4]。部分AD患者会先后经历主观认知下降(subjective cognitive decline,SCD)和轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)两个阶段,最终演变为痴呆。默认网络(default mode network,DMN)是AD最早发生损害的脑网络,其中以后扣带回(posterior cingulate cortex,PCC)最先受累[5],甚至在可检测到淀粉样斑块之前就已出现了损伤,进而引起级联网络故障,最终导致广泛的脑网络异常[6]。本研究应用静息态功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)数据,探索SCD和MCI的DMN功能连接变化,揭示AD疾病进程中DMN功能连接的演变规律,以期为AD的早期诊断提供影像学依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 纳入2016年4月至2017年12月共155例研究对象,其中SCD患者35例,MCI患者88例,健康对照(healthy controls,HC)者32名。MCI患者来自广西中医药大学第一附属医院及广西中医药大学第一附属医院仁爱医院,HC者及SCD患者来自南宁市多个社区、老年活动中心的中老年人群。本研究经广西中医药大学第一附属医院伦理委员会审查批准[批号:2016(009)],所有受试者签署知情同意书。

1.2神经心理学量表评估方法 采用简易精神状态量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment,MoCA)、临床痴呆量表(Clinical Dementia Rating,CDR)、总体衰退量表评估总体认知功能。采用听觉词汇学习测验(auditory verbal learning test,AVLT)的延迟回忆以及再认、动物词语流畅性测验(animal fluency test,AFT)、波士顿命名测试-30条(30-item Boston naming test,BNT)、连线测试(shape trails test,STT)分别评估记忆、语言、注意/执行三大认知域。采用老年抑郁量表(Geriatric Depression Scale,GDS)评估抑郁情况。

1.3纳入标准

1.3.1 MCI组纳入标准 参照Albert等[7]及2006年《中国防治认知功能障碍专家共识》[8]:(1)年龄55～75岁;(2)以记忆障碍为主诉,且有知情者证实;(3)其他认知功能相对完好或轻度受损;(4)日常生活能力不受影响;(5)没有达到痴呆诊断标准;(6)排除其他可引起脑功能衰退的系统疾病;(7)总体衰退量表评分为2～3分,CDR评分为0.5分,记忆测查分值在年龄和教育匹配对照组1.5标准差(standard deviation,SD)以下且MMSE 24～27分,MoCA≤22分,GDS<10分。

1.3.2 SCD组纳入标准 基于Jessen等[9]和Edmonds等[10]对SCD的定义选择了以下标准:(1)年龄55～75岁;(2)认知下降的主诉,或由知情者报告的认知下降;(3)总体认知检查正常,MoCA>22分,MMSE>27分,CDR=0分;(4)3个认知阈均正常或仅有1个认知阈的1项测试异常(>1 SD),或者其中2个不同的认知阈各有1项测试异常(>1 SD);(5)排除了MCI患者。

1.3.3 HC组纳入标准 (1)年龄55～75岁;(2)无记忆下降主诉;(3)标准神经心理学测试结果正常。

1.4排除标准 (1)有晚期、严重或不稳定的其他疾病,如肝脏、肾脏等严重原发性疾病;(2)严重的听力、视力障碍者,不能配合评估;(3)脑器质性疾病及精神病病史;(4)其他可以导致脑功能紊乱的疾病;(5)纳入前应用过其他可能引起认知功能变化或者心、脑、肾等重要器官衰竭药物的患者;(6)磁共振检查禁忌证;(7)左利手与双利手。

1.5设备与方法 采用西门子Magnetom Verio 3.0T MR成像仪和西门子标准EPI功能头线圈进行数据采集,行全脑常规序列扫描,除外脑器质性病变,后行3D-T1WI序列及T2加权血氧水平依赖(blood oxygen level-dependent,BOLD)脉冲序列扫描。采集过程中,受试者闭眼,取仰卧位,佩戴耳塞以减少设备噪声的影响,使用海绵固定头部,避免头动造成伪影。3D-T1WI序列扫描参数:重复时间(repetition time,TR)/回波时间(echo time,TE)=1 900 ms/2.22 ms,视野范围(field of view,FOV)250 mm×250 mm,层厚1 mm,分辨率256×256×168,翻转角度9°,层数176。T2加权BOLD脉冲序列扫描参数:轴位扫描,TR/TE=2 000 ms/30 ms,FOV 240 mm×240 mm,层厚5 mm,分辨率64×64,翻转角度90°,层数31。

1.6数据预处理及DMN构建方法 在Matlab平台上应用统计参数图(SPM8)和静息态功能磁共振数据处理助手(Data Processing Assistant for Resting-State fMRI,DPARSF)软件进行数据预处理:(1)图像格式转换成NIFTI格式;(2)去除前5个数据点;(3)时间校正和头动校正;(4)图像配准到蒙特利尔神经学研究所(Montreal Neurological Institute,MNI)标准空间中;(5)对fMRI数据作去线性漂移和滤波处理。选择PCC作为种子点,对其进行功能连接分析。首先提取种子点的平均响应时间序列,将其与大脑其他体素的时间序列进行相关分析,计算出每一个配对子的Pearson相关系数,采用Fisher′Z变换将得到的相关系数转化为近似高斯分布,得到种子点与全脑体素的功能连接网络。

2 结果

2.1三组临床资料比较 三组性别、年龄、GDS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)。三组教育年限、MMSE评分、MoCA评分比较差异有统计学意义(P<0.05)。MCI组教育年限少于SCD组,MCI组MMSE评分、MoCA评分低于HC组和SCD组,差异均有统计学意义(P<0.05)。HC组和SCD组AVLT再认、AFT、BNT、STT-A比较差异无统计学意义(P>0.05),AVLT延迟回忆、STT-B比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 三组临床资料比较

2.2SCD、MCI患者DMN功能连接变化情况

2.2.1 SCD组DMN功能连接变化情况 与HC组比较,SCD组DMN功能连接出现异常(见表2):双侧前扣带回(anterior cingulate cortex,ACC)的功能连接降低(见图1),右侧额下回的功能连接增强(见图2)。

表2 与HC相比SCD功能连接异常的脑区

双侧ACC(亮色)与PCC功能连接下降

右侧额下回(亮色)与PCC功能连接增强

2.2.2 MCI组DMN功能连接变化情况 与HC组比较,MCI组DMN出现广泛的功能连接异常(见表3):双侧海马(hippocampus,HIP)及海马旁回(parahippocampal,PHIP)、右侧额上回/左侧ACC、部分右侧颞中回(middle temporal gyrus,MTG)/角回的功能连接降低(见图3);右侧中央前回、双侧岛叶/双侧额下回、右侧中扣带回/右腹侧ACC、右侧补充运动区、左侧小脑的功能连接增强(见图4)。

表3 与HC相比MCI功能连接异常的脑区

双侧HIP、PHIP、右侧额上回/左侧ACC、部分右侧颞中回/角回(亮色)与PCC功能连接下降

右侧中央前回、双侧岛叶/双侧额下回、右侧中扣带回/右腹侧ACC、左侧小脑、右侧补充运动区(亮色)与PCC功能连接增强

2.2.3 SCD组与MCI组DMN功能连接的差异 SCD组与MCI组DMN功能连接未能得出有统计学差异的结果。

3 讨论

3.1研究表明AD患者静息态下DMN的活性与淀粉样蛋白沉积相关[11],DMN也容易受到tau蛋白的影响,其所含脑区与tau病理聚集的脑区相重叠[12]。PCC作为DMN的重要节点之一,是AD疾病进展中较早出现病理改变的脑区之一[5],随后将影响到PCC的功能。PCC与工作记忆密切相关,PCC功能的改变可能导致工作记忆障碍[13]。本研究发现,SCD及MCI患者DMN亚区与PCC之间存在功能连接异常,神经心理量表评分发现SCD、MCI患者的记忆测试得分低于HC组,这一结果表明,在DMN中,PCC与其他脑区的连接异常可能造成了患者记忆力的下降。

3.2本研究进一步分析发现,两组患者ACC与PCC的功能连接下降。这与Ibrahim等[14]研究结果相似。PCC与ACC之间的功能连接似乎在高级皮层(有意识的)和基础皮层(潜意识的)形成了一个关键环节,用于感情调节和自主状态维持[15]。在自闭症患者中也发现了PCC-ACC的功能连接降低,这种异常连接被认为是影响了自闭症患者的自我参照过程和情感调节过程[16]。这或许可以解释存在“担忧”的SCD患者更容易发展为MCI或AD,因为在其客观记忆受损之前,其脑部PCC-ACC的功能连接已经出现了异常,即记忆异常之前,可能已经出现了焦虑的情绪改变[17]。因此,SCD患者“担忧”感的出现,可能是由于PCC-ACC功能连接减弱导致的。

3.3除了ACC,MCI组还出现双侧HIP及PHIP、部分右侧MTG/角回的功能连接减弱。HIP及PHIP是内侧颞叶(medial temporal lobe,MTL)的一部分,被认为是情景记忆的关键部位之一。Sorg等[18]的研究认为MCI患者PCC、左侧HIP的活动减少与PCC-HIP的功能连接的下降有关。本研究结果与Yan等[19]在对遗忘型MCI的研究中发现DMN脑区活动减低的脑区大部分重叠,其研究还发现HIP-PCC的功能连接下降与患者AVLT评分降低相关,而MTL-PCC直接的功能连接降低是源于MTL的功能改变。虽然病理改变与功能连接的因果关系在这两项研究中是相反的,但Sorg等[18]认为脑区间的功能连接减弱是导致局部脑区功能异常的原因,而Yan等[19]则认为是局部脑区功能异常继而导致的相关脑区间功能连接的降低。局部脑区功能下降和脑区间功能连接下降的因果关系是一个有待深入研究的问题。但是,仍然可以看出PCC、HIP的功能连接或是局部的功能异常,可能可以作为诊断MCI的影像学标志之一。角回是参与情景记忆检索和回忆的重要脑区,Yang等[20]发现AD及遗忘型MCI患者左侧HIP-角回的功能连接下降,经重复经颅磁刺激对角回进行刺激后,患者的认知功能得到改善。与此同时,Wang等[21]基于多参数静息态fMRI的研究表明,角回的静息态功能连接的变化在受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析中表现最佳,能有效预测AD。因此,DMN功能连接的下降与患者认知功能的下降密切相关。

3.4本研究还发现了与PCC功能连接增强的脑区,SCD组位于右侧额下回,MCI组位于右侧中央前回、双侧岛叶/双侧额下回、右侧中扣带回/右腹侧ACC、右侧补充运动区、左侧小脑,这些区域主要集中在前额叶脑区及岛叶。前额叶对处理工作记忆非常重要,还对记忆的维持、注意力的控制发挥重要作用[4]。多数研究将这种变化归结于脑功能代偿的一种表现。Min等[22]基于脑功能局部一致性(regional homogeneity,ReHo)分析,同样发现遗忘型MCI患者中央前回、额下回等区域的ReHo增强。Behfar等[23]基于脑区体积变化及图论分析表明,MCI患者中央前回、额中回等脑区虽然局部萎缩,但其与认知相关的脑区功能连接增加,提示该现象可能是代偿机制作用的结果。在本研究中,这种连接增强的表现在SCD患者中仅出现在右侧额下回,而MCI患者出现在双侧额下回,可能是因为MCI患者的记忆功能低于SCD患者,所以需要更多前额叶的功能连接增强,代偿记忆力的下降。另外,MCI还表现出双侧岛叶与PCC的功能连接增强。有研究表明岛叶与情绪的产生和调节密切相关[24],其在DMN和中央执行网络[24]的激活之间的切换中起着关键作用。Byun等[25]对孤立性快速眼动睡眠行为障碍患者的脑功能连接研究发现,此类患者岛叶-楔前叶功能连接下降与MoCA评分,尤其是延迟回忆的评分相关,并提示这种变化可能是早期认知能力下降的生物标志物。因此,笔者猜测双侧岛叶-PCC的功能连接增强可能是对MCI患者记忆下降作出的代偿。相似的,Lin等[26]研究发现左侧岛叶、左额下回的激活增加,可能可以对抗AD病理机制对老年人的记忆功能的损害,对老年人的记忆功能起到保护作用,即代偿AD病理机制对记忆造成的损害,以弥补患者记忆力功能的下降。

3.5最后,在对比SCD与MCI的组间差异时,本研究没有发现存在功能连接差异的脑区,与以往研究[27]结果相悖,或许是因为本组SCD患者所处疾病阶段比较接近于MCI,但并未达到MCI诊断标准。提示在今后的研究中,可以对SCD进行分层研究,以得到更准确的诊断。结合MCI组DMN功能连接异常的脑区在SCD基础之上更为广泛,间接提示SCD出现了广泛的DMN功能连接异常,且具有与MCI相同的变化趋势,表明SCD是介于MCI和正常老年人之间的中间阶段。

综上所述,基于种子点的功能连接分析方法,本研究发现SCD及MCI患者的DMN功能连接出现了异常,且不论是功能连接降低或者是增强,MCI的异常脑区范围均在SCD的基础上更加广泛。DMN功能连接的下降为解释患者认知功能的下降提供了影像学证据,而功能连接的增强可能是对认知功能下降的代偿,且这种代偿随着SCD向MCI进展在一定范围内逐渐增多,从影像学角度证明了SCD是处于MCI和正常老年人之间的中间阶段。