基于神经免疫学机制的抑郁症中医药治疗进展

林晨　戴霓

[ 关键词] 抑郁症；中药；免疫；神经炎症

[ 中图分类号] R277.7 [ 文献标识码] A [ 文章编号] 2095-0616（2023）08-0028-04

抑郁症是目前最常见的精神障碍之一，在我国的患病率约为6.8%[1]。虽然目前抗抑郁剂是主要治疗方法，但疗效不能令人满意，仍有53.6% 的患者需使用补充或替代疗法[2]。当前，中药作为治疗抑郁症的一种可能的补充或替代疗法越来越受到重视。

1 中医药抗抑郁的临床研究

抑郁症属于中医学“郁病”范畴，《古今医统大全·郁证门》云：“郁为七情不舒，遂成郁结”，《杂病源流犀烛·诸郁源流》曰：“诸郁，脏器病也”，指出郁病与情志及脏腑功能密切相关。现代数据分析显示郁病的病位主要在肝、脾、心，以疏肝行气、健脾补虚、化痰通滞、安神定志为主要治法[3]。目前已有大量研究证实通过中医辨证从脏腑角度论治抑郁症疗效显著，且与神经免疫学机制有关。

1.1 从肝论治

《医方论》有云：“凡郁病必先气病，气得疏通，郁于何有”，提出郁病以气郁为先。而肝主疏泄，能调畅气机，故临床上多以疏肝解郁法治疗肝郁气滞型郁病。近年来以柴胡为代表的复方已被广泛应用于肝郁气滞型郁病的临床治疗，如柴胡疏肝散、四逆散、小柴胡汤、柴胡加龙骨牡蛎汤等，能显著改善抑郁患者的躯体症状及精神症状[4]。网络药理学结合新生物信息学分析亦发现柴胡疏肝散中有71 个组分可能是治疗抑郁症的核心功能组分[5]。

此外，肝为刚脏，属阳，主升主动，肝郁日久化火，火扰心神，可出现烦躁易怒、善太息、胸胁苦满等抑郁相关症状。丹栀逍遥散具有疏肝解郁清热之功，meta 分析显示其对肝郁化火型郁病有一定疗效[6]。

另外，肝气虚也可致郁。《素问·脏气法时论》曰：“肝……虚则目眖眖所见，耳无所闻，善恐，如人将捕之”。大补肝汤可补肝气之虚、导邪火下行，临床上运用大补肝汤联合文拉法辛可有效改善抑郁患者的负性情绪[7]。此外，《灵枢·本神》云：“肝藏血，血舍魂”，肝血不足，营血亏虚，则魂不守舍，可见惊骇多梦、睡眠不安等症状。因此，在疏肝的同时需兼顾滋肝、柔肝、补血之法。研究发现滋水清肝饮能改善患者焦虑抑郁情绪，治疗效果优于单用西药治疗[8]。

最后，肝与其他脏腑关系密切，肝气郁结，横逆乘土，可致肝郁脾虚之证。逍遥散具有疏肝解郁、健脾养血之效，临床研究证实其可有效改善患者的抑郁症状，减少抗抑郁药不良反应[9]。再者，肝与肺气机升降相因，肝气疏泄失司，易致肺气宣降失常。马晓燕等[10] 运用疏肝理肺法治疗抑郁症优于单用抗抑郁剂治疗。再次，肝与肾精血同源，肾阳不足，不能鼓动肝气升发，可加重情志抑郁。邢佳等[11] 运用补肾调肝法治疗老年期抑郁症疗效与舍曲林相当，且能改善睡眠及躯体症状，不良反应更少。最后，肝与胆阴阳表里相配，经络相连，肝病可影响及胆，而见“善太息，口苦呕宿汁，心澹澹恐如人将捕之”等抑郁症状（《备急千金要方》）。临床上多用肝胆同治法治疗，以柴桂温胆定志汤为代表。高舜天等[12] 以此方治疗抑郁症疗效满意，且停药后疗效持续时间可长达24 周。

1.2 从心论治

《景岳全书·郁证》有言：“至若情志之郁则总由乎心，此因郁而病也”，可见情志致病以心为要。首先，心主藏神，主司意识、思维、情志等精神活动。《内经》有云：“心者，君主之官，神明出焉”“心气虚则悲”。心气不足，可出现善悲易哭、心胸烦闷等抑郁症状，故以宁心安神法为主要治疗方法。临床研究发现养心汤、甘麦大枣汤对改善抑郁情绪均有积极作用，且提升其神经功能和生活质量[13-14]。其次，心主血脉，心气调控、推动血液在脉道中运行，心气不足则血液运行瘀滞、脏腑失养。临床上用血府逐瘀汤治疗“双心”疾病，能有效降低老年冠心病合并抑郁症患者的炎性细胞因子水平，改善患者抑郁状况及生活质量，促进认知功能及神经功能的改善[15]。

另外，《类经·疾病类·宣明五气》曰：“情志之伤，虽五脏各有所属，然求其所由，则无不从心而发”，可见心为五脏六腑之大主，与其他脏腑关系密切。首先，心与肝经络相连，共同调节情志。肝气郁结日久，母病及子，导致心神不安；或者情志不遂，耗伤气血，心神失养，日久子病及母，而致肝气郁结而致郁病。施学丽[16] 从“心肝”论治抑郁症，采取“疏肝解郁、宁心安神”之法，运用对药酸枣仁-合欢花治疗郁病疗效确切。其次，心与脾关系密切。正如《三因方》所载：“脾主意与思，意者记所往事，思则兼心之所为……今脾受病，则意舍不清，心神不宁，使人健忘”。可见心脾两虚会出现忧愁不解、健忘失神等抑郁症状及认知功能损害表现。归脾汤具有健脾益气、养心安神之效，是治疗心脾两虚证的经典方。meta 分析顯示归脾汤联合抗抑郁药治疗抑郁症优于单用抗抑郁药治疗，且疗效可随着时间的推移而提高[17]。再次，心与肾水火既济，精神互用，肾阴不足则不能上济于心，而致心火偏旺。交泰丸能交通心肾、清火安神。临床研究显示交泰丸合用氟西汀能显著改善抑郁症心肾不交患者的抑郁症状，有效率高达86.21%[18]。

1.3 从脾论治

《灵枢. 本神》有云：“脾忧愁而不解则伤意”，可见脾病可致忧愁不解而成抑郁。中医认为脾为后天之本，气血生化之源，脾虚失运则脏腑失养，所谓“郁病多在中焦”，脾胃病变可累及其他脏腑，日久遂成抑郁。王祖华等[19] 提出脾虚是抑郁症发病机制之一，并可出现神经递质及免疫指标的改变，健脾益气是其主要治则。张德英等[20] 从脾胃论治抑郁症，运用健脾清胆法、健脾行气法、健脾利湿法、健脾养血法，选用小柴胡汤、枳术汤、茵陈五苓散、当归生姜羊肉汤等治疗郁病取得良好的效果。

1.4 从肺论治

《内经》有云：“诸气膹郁，皆属于肺”。肺主一身之气，肺气宣降失常，可致全身气机失畅，而致抑郁。且“肺在志为忧，肺主忧伤”“精气并于肺则悲”（《内经》），可见肺气的消散易造成情志失常，情志抑郁又可加重气的消散，形成恶性循环。补肺汤为临床上补益肺气的经典方，对抑郁症有一定疗效。陈素珍等[21] 研究发现，加味补肺汤可有效降低肺病伴抑郁患者血清炎症因子水平，提高免疫功能，缓解临床症状。

1.5 从肾论治

肾为先天之本，肾藏精，精生髓，髓充脑，所谓“人之精与志，皆藏于肾，肾精不足则肾气衰，不能上通于心，故迷惑善忘也”（《医方集解》），可见肾精不足则心神、脑髓失养，出现表情呆滞、记忆减退、情绪低落、兴趣缺失等抑郁症状以及认知功能损害表现。王祖华等[19] 指出肾虚是抑郁症发病机制之一，肾阴虚患者可出现血清细胞因子及淋巴细胞亚群水平异常，补肾填精是其重要治则之一。临床研究显示还少胶囊具有温肾补脾、养血益精的功效，治疗抑郁症的总有效率为83.78%[22]。

2 中药抗抑郁的神经免疫学机制研究

研究表明抑郁患者机体内的抗炎性细胞因子水平下降，而促炎性细胞因子水平升高[23]，提示免疫炎症反应在抑郁症的发病过程中占有重要地位。炎症假说认为应激刺激引发机体炎症反应，释放炎性细胞因子，激活机体免疫系统，导致神经炎症，使神经生化、内分泌及免疫系统功能紊乱而影响抑郁症的发生、发展。既往研究表明中药可通过调节免疫系统而发挥抗抑郁作用，下面将从中药复方和单药两个方面阐述中药抗抑郁的神经免疫学机制。

2.1 复方

大量研究表明中药复方治疗抑郁症疗效肯定，与炎性因子密切相关，可能通过调控脑内胶质细胞及各类信号通路，调节神经递质、神经营养因子代谢及内分泌系统，改善中枢神经炎症，增强外周免疫功能等发挥抗抑郁作用。其中，疏肝解郁类方以柴胡疏肝散为代表。研究显示柴胡疏肝散可通过调控花生四烯酸代谢通路、催乳素信号通路、5- 羟色胺能突触通路、甲状腺激素信号通路，下调促炎性细胞因子水平，上调抗炎性细胞因子水平，纠正辅助性T 细胞1（Th1）与辅助性T 细胞2（Th2）失衡，产生抗炎、抗氧化及免疫调节作用而发挥抗抑郁作用[24]。养心安神类代表方甘麦大枣汤可抑制促炎性细胞因子释放，调节T 淋巴细胞亚群及免疫球蛋白，调控单胺类和氨基酸神经递质而抗抑郁[25]。补益心脾类代表方归脾汤可通过调节淋巴细胞亚群、免疫球蛋白等改善免疫功能，提高抗体生成水平而发挥抗抑郁作用[26]。补益心肾类代表方交泰丸的抗抑郁作用可能与升高抗炎性细胞因子水平、降低促炎性细胞因子水平有关[27]。另外，在补肺益气类方中，加味补肺汤的抗抑郁作用也与降低促炎性细胞因子水平、升高免疫球蛋白水平有关[21]。

2.2 单药

多项研究显示部分中药单体可调节炎症因子及其相关信号通路和活性产物，缓解氧化应激和炎症反应，增强中枢和外周免疫功能，从而发挥抗抑郁作用。其中，柴胡皂苷、黄芩苷均能通过调节磷脂酰肌醇3 激酶/ 蛋白激酶B（PI3K/AKT）信号通路，改善大鼠脑中炎症因子的表达，缓解大鼠的抑郁样行为[28]。白芍苷能抑制炎症过程中脂质过氧化物的生成，并可通过作用于炎症因子在单胺类神经递质系统中的靶点而发挥抗炎和抗抑郁作用[29]。人参皂苷可降低促炎性细胞因子活性，影响丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子-κB（NF-κB）通路，减轻海马区炎症反应[30]。甘草的活性成分能抑制环氧合酶-2（COX-2）的表达以及炎性因子的活性，纠正免疫功能紊乱[31]。另外，三七总皂苷能降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平[32]，灵芝多糖能抑制神经炎症和增强α- 氨基-3- 羟基-5- 甲基-4- 异恶唑丙酸受体（AMPA）受体兴奋性[33]，远志提取物能够通过纠正腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）- 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号的异常、抑制过度的神经炎症反应和提高神经可塑性，从而发挥抗抑郁作用[34]。

3总结与展望

综上所述，中药治疗抑郁症具有丰富的理论基础和实践经验，临床疗效肯定，具有多成分、多环节、多靶点的特点，可根据辨证论治随证加减，更加灵活。但仍存在许多不足之处，如辨证论治依赖于医者的经验，缺乏固定标准，中药成分复杂，药理、毒理尚未完全明确等。今后应更加重视中药有效成分及药理、毒理研究，挖掘更多具有抗抑郁作用的中药，建立系统的中医诊疗体系，为临床治疗提供依据。

在作用机制方面，虽然已有研究表明中药可通过调控免疫系统而发挥抗抑郁作用，但免疫炎症反应错综复杂，与神经内分泌、神经营养、神经递质、神经再生等密切相关，目前研究深度仍不够，大多停留在現象学上，尚无任何一种学说能完整阐述其机制。今后需从整体上对抑郁症的神经生化、神经内分泌、神经免疫、基因遗传学等作用机制进行更加深入的研究，寻找药物作用的新靶标，充分发挥中药的作用，探讨一种具有多靶点、起效快、有效率高、复发率低、安全性高的用药方案是未来的主要研究方向。