靶向巨噬细胞的纳米粒在炎症性肠病诊治中的应用进展

刘沙，夏毅，季峰

1.浙江大学医学院附属第一医院麻醉科，浙江 杭州 310003

2.浙江大学医学院附属第一医院消化内科，浙江 杭州 310003

IBD 是一种与肠黏膜免疫功能紊乱相关的肠道炎症反应性疾病，具有慢性、进展性、复发缓解性、难以治愈的特点，其发病机制与环境、遗传、感染及免疫等多种因素有关，主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，患者可具有肠内表现（腹痛、腹泻、腹部肿块、肠腔内溃疡等）、肠外表现（关节、眼等部位病变）以及全身症状（发热、贫血、营养不良等）。据统计，目前全球有超过680万人确诊IBD，而中国IBD 患病率高居亚洲国家之首，到2025年患病人数将预计超过150万［1-2］。

现有的IBD 诊治方式有着不可忽视的局限性。目前，IBD 诊断、评估手段主要包括内镜检查、X 射线肠道造影、CT、MRI、SPECT、粪钙卫蛋白等，其中内镜是IBD 诊断的金标准［3］。活体标记肠道免疫细胞技术可提升SPECT 对IBD 病变部位的炎症显像潜力［4-5］，对IBD 病变的检出准确性、特异性可以与内镜活检相媲美［6］。然而，核医学检查因价格昂贵、诊断流程复杂、准确性易受肠道细胞污染和黏膜出血干扰等原因仍无法普及应用。CT 肠道成像和MRI 等检查方式则对诊断IBD伴肠外表现的价值更大［7］，对IBD肠炎特异性显像并不理想。MRI的肠道显像质量还易受胃肠蠕动和肠内气体的干扰，其所使用的含钆顺磁性对比剂无法经肠道途径给予［8］。在IBD 治疗方面，相当一部分患者已无法从传统药物治疗（5-氨基水杨酸、糖皮质激素、免疫调节剂、抗生素、生物制剂）中获益，导致病情反复迁延发作，进而出现肠道狭窄、瘘管、腹腔脓肿等并发症，需后期手术介入治疗，严重影响患者的生活质量，加重其经济负担。一项荟萃分析指出，克罗恩病和溃疡性结肠炎患者5 年的手术风险分别为33.3%和11.6%，10 年的风险达46.6%和15.6%［9］，约25%的克罗恩病患者在第一次手术后5年需再行肠道手术［10］。传统口服给药方式虽有较高的患者依从性，但存在消化道吸收后药效不稳定、靶向性低，以及不必要的药物暴露及相关全身毒性反应等弊端。

近年来，纳米粒相关分子影像对比剂和纳米药物研究层出不穷，开辟了疾病精准诊疗的巨大蓝海。基于IBD 患者肠道中巨噬细胞M1 型/M2型极化失衡的病理生理学现象，靶向巨噬细胞纳米粒或许能在分子水平调控巨噬细胞极化表型，进而有效控制肠道炎症、恢复肠道黏膜屏障功能，其可行性已在实验室得到初步验证。以下就对近年来的相关研究进展进行总结。

1 炎症性肠病患者的肠道巨噬细胞

肠道固有层是人体内最大的巨噬细胞库，固有层内巨噬细胞、肠上皮细胞、树突状细胞等可表达TLR 并具备双重免疫功能，共同组成了肠道固有免疫系统。肠道巨噬细胞是维持组织微环境稳态和正常免疫屏障的主要调控细胞之一，其通过调节凋亡和生长因子水平，帮助宿主对抗病原体和微生物、减轻炎症、促进肠道黏膜损伤修复［11］。在IBD 的发生发展中，肠壁内有中性粒细胞、单核巨噬细胞、T 淋巴细胞的浸润和活化现象，不同种类细胞数比例在疾病不同时期呈动态变化，如在克罗恩病活动期，肠炎部位的中性粒细胞和单核细胞比例增加，由外周循环募集至肠炎部位的单核细胞进一步分化成激活态巨噬细胞，但在克罗恩病缓解期病变肠道内则以浸润的淋巴细胞占主导地位［4］。相比之下，巨噬细胞在溃疡性结肠炎病理生理中的地位可能更高，既往研究表明，在DSS 诱导的C57BL/6J 小鼠结肠炎模型中肠道内巨噬细胞浸润明显高于中性粒细胞［12］。

激活态巨噬细胞主要分为代表促炎的经典激活巨噬细胞（M1 型）和代表抗炎的交替激活巨噬细胞（M2 型）两种亚型［13］，肠道内M1 型/M2 型巨噬细胞比例的动态变化主要与其所在的组织微环境有关［14］，因而巨噬细胞展现出了很强的可塑性和功能多样性。M1 型巨噬细胞可分泌大量TNF-α、IL-6、IL-12、IL-23 等促炎性细胞因子以及高水平iNOS 和活性氧，导致组织内炎症反应和损伤持续存在［15］。而M2 型巨噬细胞则在损伤组织重塑、修复和纤维化中发挥重要作用［16-17］，在正常结肠组织中巨噬细胞主要以CD163+M2型的表型存在［18］。研究证实，在IBD 患者（主要是克罗恩病患者）肠道固有层内iNOS+/CD163+细胞比值高于正常结肠组织，肠上皮下区内也有iNOS+、TNF-α+细胞大量聚集［18-19］。因此，一旦肠道内激活态巨噬细胞亚群比例向M1 型倾斜且不能恢复到原有平衡，肠炎则会持续进展。目前已知的调控巨噬细胞极化状态的信号通路主要有NF-κB、MAPK、PI3K/Akt、Wnt/β-catenin、AMPK等，这些通路之间存在互作效应，共同调控巨噬细胞释放的炎症介质水平，而巨噬细胞的极化状态改变甚至可能影响IBD 患者对英夫利昔单抗等生物制剂的应答效果［20］。

诸多研究团队着眼于IBD 肠道炎症部位内巨噬细胞异常聚集、增生、极化这一病理生理学特点，设计了基于纳米粒这一载体的靶向巨噬细胞分子影像对比剂和调控巨噬细胞极化状态的药物递送系统，以期实现对IBD 肠道病变的精准诊治。

2 纳米粒在肠道内的靶向递送

IBD 尤其是溃疡性结肠炎患者肠道屏障功能受损后，肠壁通透性增加，炎性肠道上皮层表现出高渗透性和滞留效应［21］，这是纳米粒复合物可口服经肠道吸收的理论基础，而纳米粒靶向递送作用则可提升纳米粒所装载显像对比剂或药物向目标部位的传递效率。纳米粒的特异性靶向递送机制主要有三种。①被动靶向：较为常见，纳米粒一般较大（＞45 nm），带轻微负电荷，其包被物多为葡聚糖或脂质，纳米粒通过肠炎部位巨噬细胞的细胞吞噬作用实现靶向递送。②主动靶向：纳米粒一般较小（＜45 nm），纳米粒表面经过化学或生物修饰后，可通过配体-受体方式结合IBD炎性肠道中特定细胞（包括肠上皮细胞、巨噬细胞［14］、淋巴细胞、小胶质细胞［4，22］）所表达的多种受体或细胞因子并被细胞特异性摄取，能借助探针形式对病灶进行追踪，目前关于IBD 相关纳米粒研究较多的分子靶点有白介素类（如IL-6、IL-1b、1 型IL-1 受体等）、S100A8、TLR、抗β7 整合素抗体、抗CD4+抗体、抗移位蛋白、基质金属蛋白酶、抗黏膜地址素细胞黏附分子-1等［4］。③内源性靶向：通过对纳米粒复合物的组分进行设计，使其在注射时与血清中的特定蛋白质（如血浆蛋白的亚群）结合，从而将其引导到靶器官或靶细胞，该递送机制可能是实现纳米载体肝外递送的有效途径［23］。在上述三种纳米粒靶向递送机制中，主动靶向因其设计更灵活和可控性更强的特点成为近年来纳米粒研究的主流方向。

3 纳米粒应用于炎症性肠病患者肠道显像

IBD 肠道病变及患者的药物应答个体化差异明显，药物治疗反应欠佳的患者则需要借助手术治疗，因此实时获悉IBD 疾病活动状态并确定手术时机对控制病情进展非常重要。传统影像学检查手段对肠道显像特异性不佳，且显像剂如MRI 使用的钆对比剂因分子量较小、亲水性、易经肾代谢、成像时间窗短等特点不利于经肠道吸收［8］。纳米粒相关分子影像对比剂可通过靶向炎性肠道内的特定细胞进而提升IBD 肠炎部位的显像质量，还能实现显像剂的口服给药。靶向巨噬细胞的纳米粒相关分子影像对比剂涉及的细胞分子载体非常多样化。既往研究表明，特异性分子载体如IL-6、IL-1b、1 型IL-1 受体、S100A8 和TLR4 等在BALB/c 小鼠IBD 模型的肠炎形成早、晚期呈现不同表达水平，而且在不同类型的IBD模型中表达模式同样存在差异，这为靶向特异性分子载体的显像技术运用于IBD 肠道病变的早期诊断/鉴别诊断、疾病活动度监测和治疗效果评估等提供了可能［4］。

根据纳米粒相关对比剂的核心组分不同可大致分为金属类和非金属类分子对比剂两种类型。此外，纳米粒的尺寸、构成和靶官能基（targeting moiety）等均能影响纳米粒对比剂的生物学特性，其中脂质纳米粒在现阶段IBD 靶向分子成像中使用最普遍，脂质功能基团经修饰后可实现纳米粒靶官能基和CT/MRI/SPECT/PET 造影剂中金属或放射性核素组分直接共轭。而聚合物纳米粒因具备高装载量和小尺寸的特点，或可成为另一种理想的纳米粒递送系统［24］。

3.1 金属类纳米粒相关分子影像对比剂

金属类纳米粒对比剂包括了磁性纳米粒、金纳米粒相关造影剂、钆纳米粒相关分子探针等，目前其相关研究较为成熟。磁性纳米粒是以铁氧化物为核心的纳米粒，包括超顺磁氧化铁和超微超顺磁氧化铁纳米粒，使用普鲁士蓝染色可在组织学上确认磁性纳米粒是否被肠道细胞所吸收［25］。超顺磁氧化铁纳米粒的直径大于20 nm，属于T2加权对比剂，能在肝脏和脾脏中被网状内皮细胞所摄取，Wu等［26］发现超顺磁氧化铁纳米粒标记的巨噬细胞在注射后24 h 内约3%可出现在肠道中，MRI 借助纳米粒对巨噬细胞的标记技术并进行追踪，可用于IBD 的肠道显像和炎性活动度评估。包括SHU 555 C［27］在内的超微超顺磁氧化铁纳米粒则具有更强的T1效应，因其直径小于20 nm，能进入淋巴循环和骨髓［28］，并经循环系统进入结肠网状内皮系统。SHU 555 C 用于二硝基苯磺酸诱导的结肠炎Lewis 大鼠后，在2.4T MRI 扫描下可见活动性炎症肠壁处T1WI 信号明显增高，并可对炎症进行定量分析［27］。

PEG 修饰的金纳米粒作为纳米级CT 显像对比剂已用于临床前模型，以期验证其靶向炎症和肿瘤的可能性。值得一提的是，金纳米粒对CT信号的衰减效应明显强于目前常用的CT 碘造影剂，PEG和FITC修饰的金纳米粒复合物虽还未在IBD 模型中广泛研究，但其可被动脉粥样硬化相关活化态巨噬细胞所摄取［4］，因此推断该复合物具有运用于IBD 肠道炎性巨噬细胞显像的潜力。然而，金纳米粒被细胞摄取降解后可产生细胞毒性，这限制了其临床应用［29］。

钆纳米粒不存在磁化率伪影，具有生物相容性高、降解性好、易被消化道吸收等特点［30］，钆纳米粒相关对比剂用于MRI 后能显著提升T1WI 的显像质量［31］。钆纳米粒装载的对比剂可以通过直肠或经口给药，经肠道巨噬细胞吞噬后，在结肠炎、上皮细胞高度异型增生等病变部位出现选择性聚集现象［32-33］。Sun等［31］制备FITC修饰的负载钆喷酸葡胺的固体脂质纳米粒，并对C57/BL小鼠肠炎模型进行灌肠给药。钆固体脂质纳米粒经消化道后约50%直接通过肠黏膜或细胞间隙吸收［30］，淋巴滤泡上的M 细胞和派尔集合淋巴结可能是其通过肠黏膜的主要途径［34］，在一定范围内钆固体脂质纳米粒的吸收量和浓度呈线性相关［30］。考虑到钆纳米粒可能存在生物转化等方面的局限，锰纳米粒所鳌合的锰元素是一种生物内源性金属离子，可能更具临床应用的潜力。Briley-Saebo等［35］研究发现锰纳米粒可以靶向ApoE和LDLR敲除小鼠的动脉斑块内巨噬细胞，且未显示出心脏、神经和细胞毒性，生物安全性良好。Wu等［26］给予6～8 周野生型C57/B6 小鼠肠炎模型氯化锰口服后，发现肠壁上皮层功能细胞摄取锰后有信号增强的表现，有助于MRI 对肠腔的显像；由于该标记细胞在MRI 的T2/T2*mapping 成像中可导致细胞所在肠壁信号衰减，因此还可用于对比显像超顺磁氧化铁纳米粒标记的巨噬细胞靶向IBD 肠道病变部位的迁移过程。此外，含氯化锰的MRI 对比剂可以减少肠蠕动和肠内气体对检查的干扰，从而增强肠壁显像［36］。

另外，最新研究证实了铈（Ce）纳米粒作为IBD 胃肠道显像CT 增强对比剂的可能性。铈的吸收边值是40.4 keV，可以产生很强的X 射线衰减效应［37］。Cao等［38］证实了一种被葡聚糖包被的二氧化铈纳米酶通过葡聚糖和肠道炎症部位巨噬细胞的清道夫受体结合，表现出高亲和力聚集现象，且葡聚糖-二氧化铈纳米酶可有效降低由X射线产生的自由基，与传统造影剂相比对炎症部位的损伤更小。Naha等［37］在DSS诱导的C57BL/6小鼠肠炎模型中同样证实葡聚糖-二氧化铈纳米粒可作为肠道CT 显像的强对比剂在结肠炎症部位聚集，并发挥抗氧化损伤的作用，口服铈纳米粒24 h 后铈的体内清除率可达到97%以上，且无严重不良反应。

3.2 非金属类纳米粒相关分子影像对比剂

非金属类对比剂种类较多，且相较金属类对比剂的最大特点为生物毒性低。Shins等［39］通过对雌性A/J 小鼠进行慢性结肠炎相关黏膜异型增生造模后，经小鼠尾静脉注射含19氟的全氟化碳，利用11.7T MRI 的弛豫增强快速采集序列并结合Paravision 软件对炎症肠道内19氟标记的巨噬细胞进行追踪，观察其迁徙分布和定位，结果发现19氟在结肠炎A/J 小鼠肠道内的局部信号强度与肠炎程度呈正相关，且证实了结肠腺瘤与肠道炎症的相关性。Sun等［40］开发了一种由碳点与甘露糖基化纳米粒共价结合形成的二维纳米复合材料，其大小为241.3 nm，带负电荷，经结肠炎BALB/c 小鼠摄入后60%在炎性结肠中积累；可靶向结肠内的激活态炎性巨噬细胞并进行实时成像，炎症巨噬细胞对该纳米粒的摄取量比非激活态巨噬细胞、甘露糖受体阴性细胞更为显著。此外，量子点作为新型纳米级材料，也逐渐在IBD肠道显像领域中崭露头角。量子点是一种具有可调光学特性的纳米级球形或球状片段形半导体晶体材料，大小为2～10 nm，可成功应用于细胞和蛋白标记，帮助实现生物体内生理过程的动态追踪［41］。Deng等［42］将具备荧光特性的放射性同位素量子点和葡萄糖相结合，辅以PET/CT 和荧光成像技术对肠道巨噬细胞进行靶向、追踪和多模态成像，进而用于监测IBD 胃肠道免疫反应。Zhou等［43］基于炎性肠段高表达活性氧以及表面正电性的特点构建了一种口服铂纳米簇传感器，该传感器可靶向肠炎部位释放粒径小于5 nm 的超小铂纳米簇，并经受损肠壁进入血液循环，最终由肾脏排出。研究人员利用铂纳米簇的模拟酶活性结合荧光底物ADHP 或体积条形图芯片技术“V-Chip”，可实现更简单、便捷的IBD即时监测［43］，从而摆脱对大型影像学检查设备的依赖。该铂纳米簇传感器相比粪钙卫蛋白灵敏度更高，可以指导IBD 早期诊断、肠炎活动度定量评估，实现对患者病情的长期监测。

4 纳米粒应用于炎症性肠病患者治疗

IBD 的传统药物治疗存在疗效不佳、治疗无应答、耐药［44］以及药物不良反应，其经口摄入后在胃肠道内过早释放和降解是药效大幅削减的主要原因之一，且传统药物对肠炎靶向效率的低下可能导致预期之外的非特异性药物暴露和全身毒性反应。研究表明，纳米粒药物递送系统能参与调控与巨噬细胞极化有关的信号通路，进而减少肠道内促炎性细胞因子的释放［14］，有助于实现IBD的分子靶向免疫治疗。

4.1 经典细胞受体靶向的纳米粒药物递送系统

纳米粒药物递送系统可靶向多种细胞介导受体，比较经典的受体包括CD44、CD98、叶酸受体、PepT1、甘露糖受体等［14］。此外，靶向TLR4/MyD88/NF-κB、MAPK、PI3K/Akt、TNF、Dectin-1 等信号通路的药物递送系统以及膜修饰介导的药物递送也有相关报道［14］。

CD44 是肠上皮细胞和巨噬细胞表面高表达的细胞黏膜分子家族。透明质酸作为一种常用的药物载体材料，可选择性地与CD44 结合。多种透明质酸纳米粒复合物现已用于结肠炎研究，如Lee等［45］发现透明质酸-胆红素纳米药物可以靶向调节炎性结肠中受损的肠黏膜屏障、微生物群和免疫反应，其在DSS 诱导的C57BL/6 小鼠结肠炎模型中展现出相比传统药物（5-氨基水杨酸、激素等）更显著的抗炎效果；Xiao等［46］证实同时装载siCD98 和姜黄素的口服透明质酸纳米粒复合物经DSS 诱导的FVB 小鼠结肠炎模型摄入后，可表现出黏膜保护和肠道抗炎效应；Xiao等［47］还制备了一种透明质酸-三肽KPV 纳米粒，发现该纳米粒对肠道细胞表现出很好的生物相容性，可下调炎性肠道内的TNF-α，发挥减轻肠黏膜炎症和加速黏膜修复的双重作用，其中三肽KPV 能高亲和力结合PepT1 受体，靶向炎性肠道中高表达PepT1 的肠上皮细胞和巨噬细胞等，因而透明质酸-三肽KPV 纳米粒具备细胞介导受体的双靶向能力［47-48］，可在肠炎部位被高效摄取。此外，硫酸软骨素也是一种可靶向结合CD44 的特异性配体。姜黄素经硫酸软骨素修饰后装载到丝纤维蛋白胶束形成硫酸软骨素姜黄素纳米粒，该纳米粒拥有极好的生物反应性，在被结肠炎组织中的巨噬细胞所表达CD44 介导特异性内化后，由活化态巨噬细胞的内在刺激（酸碱度、谷胱甘肽、活性氧）激发该纳米粒胞内释放所装载姜黄素，进而发挥下游抗炎效应［49］。

Gao等［50］报道了一种透明质酸/5-羟色胺修饰的二氧化铈纳米酶，可以对溃疡性结肠炎的结肠溃疡中髓过氧化物酶和巨噬细胞CD44 受体进行双重靶向，并利用静电作用消除病变部位活性氧，降低炎症因子水平，修复肠道上皮屏障。体外药代动力学实验和DSS诱导的C57BL/6小鼠结肠炎模型均验证了该二氧化铈纳米酶相比传统药物能更有效地减轻溃疡性结肠炎的肠道炎症，且比天然酶具备更好的稳定性、多功能性和可回收性［51］。

Xiao等［52］制备了一种siCD98抗体-PEG-尿苷修饰壳聚糖/siCD98纳米粒，该纳米粒在体外细胞学实验中可显著降低巨噬细胞表达的CD98 水平和炎症因子（TNF-α、IL-6、IL-12）水平，在T 淋巴细胞过继转移的Rag1基因敲除鼠慢性结肠炎模型和DSS 诱导的C57BL/6 小鼠急性结肠炎模型中，该纳米粒可降低结肠内CD98 水平，同时减少肠炎严重程度，从而改善小鼠体重减轻情况以及降低肠道内髓过氧化物酶活性和炎症因子表达水平。Zhang等［53］则制备了一种PEG-叶酸/6-姜烯酚纳米粒，该纳米粒具备生姜活性，并经壳聚糖/海藻酸钠水凝胶系统进一步包裹，经DSS诱导的FVB/NJ 小鼠结肠炎模型口服摄入后可靶向肠上皮细胞和巨噬细胞所高表达的叶酸受体并被介导入胞，进而调节肠道内TNF-α、IL-6、IL-1β、iNOS 等促炎性细胞因子和核调节因子-2 等抗炎因子表达水平，显著减轻结肠炎症状和促进肠黏膜修复。

甘露糖和cKGM 均是甘露糖受体的靶向配体。cKGM 与带负电荷的抗TNF-α 反义核苷酸通过电荷相互作用结合成复合物，在DSS 诱导的结肠炎C57/B6小鼠经口摄入后，可靶向巨噬细胞上的甘露糖受体并被介导入胞，启动下游通路并发挥肠道黏膜保护作用［54］。Zhang等［55］利用微纳米粒结构研制出一种双靶向的药物递送复合物，用于装载具有抗炎效应的亚细亚酸，该复合物或有希望作为药物控释系统用于治疗溃疡性结肠炎。体外细胞实验证实该亚细亚酸递送复合体中的纳米粒能借助甘露糖受体和生物素介导的细胞内吞作用靶向巨噬细胞和Caco-2 细胞，有效提高细胞内药物浓度。体内研究则进一步证实该纳米粒复合物可显著降低DSS诱导的Balb/c小鼠结肠炎模型中肠炎部位的中性粒细胞和巨噬细胞浸润水平，降低促炎性细胞因子的表达，该生物学效应的实现可能与TLR4/MyD88/NF-κB 信号通路密切相关［55］。

4.2 复合天然制剂的纳米粒药物递送系统

Luo等［56］制备了一种食品级纳米药物——可口服的果胶酸钙-透明质酸-大黄酸纳米粒，该纳米粒的双靶向效应由透明质酸（靶向巨噬细胞）修饰的乳铁蛋白（靶向肠上皮细胞）实现，并进一步通过果胶酸钙交联封装大黄酸，借助肠道菌群的降解作用在肠炎部位释放透明质酸-大黄酸纳米粒，加速肠道黏膜愈合和缓解炎症反应。Chen等［57］将一种装载大黄酸成分的卵清蛋白纳米粒和酵母细胞壁微粒进行组装，形成酵母细胞壁纳米粒复合物，该复合物在胃环境中的稳定性较好，可以被结肠中的β-葡聚糖酶降解从而在结肠中靶向释放大黄酸；能通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB 信号通路表达发挥下游抗炎效应。Wang等［58］则报道了一种葡萄柚衍生的纳米囊泡药物传递系统，其富含磷脂酰乙醇胺和磷脂酰胆碱，具备抗炎和抗氧化功能，可靶向肠道巨噬细胞，该纳米囊泡装载甲氨蝶呤后可降低后者的细胞毒性。Feng等［59］则采用PLGA纳米粒包裹家蚕多糖，并通过脂多糖诱导的ICR 小鼠IBD 模型验证其可显著抑制肠道内炎性巨噬细胞的炎症表达，下调肠道内TNF-α、IL-6、IL-1β 等促炎性细胞因子水平，同时上调IL-10 生成，并在体外实验中促使巨噬细胞向M2型转变。

4.3 基因纳米载体

刘晓明［60］通过离子交联法制备了一种甘露糖修饰的三甲基壳聚糖纳米粒，并装载表达Tollip 的质粒，进而构建出可靶向巨噬细胞的基因调控纳米粒。该纳米粒通过特异性靶向至C57小鼠肠道巨噬细胞，上调肠道组织中Tollip 的表达，可有效缓解DSS 诱导的小鼠结肠炎，改善小鼠体重下降、便血情况和造模期间疾病活动度评分等；可调控结肠炎C57 小鼠肠道组织中的巨噬细胞极化，其可能的机制是由Tollip 负向调控TLR 信号通路降低NF-κB 活化，抑制巨噬细胞的M1 型极化倾向，同时通过上调Akt磷酸化水平促进IL-4 生成，刺激巨噬细胞向M2 型极化。Deng等［61］则利用DSS诱导的C57BL/6小鼠结肠炎模型证实了装载miR-146b 化学模拟物的甘露糖修饰三甲基壳聚糖纳米粒具有使肠黏膜屏障功能显著恢复的潜力。在分子水平上，miR-146b 一方面通过负向调节TLR4 信号通路表达，显著抑制M1型巨噬细胞活化，使TNF-α、IL-6 和IL-1β 等炎症因子释放减少；另一方面可诱导M1 型巨噬细胞向M2 型转变，上调STAT-3 依赖的IL-10 产生，进而促使和巨噬细胞共培养的肠上皮细胞再生［61］。Huang等［54］通过结合cKGM、抗TNF-α ASO 和植物凝胶制备了一种具有基因调节功能的口服纳米粒，由DSS 诱导的C57/B6小鼠结肠炎模型经口摄入后，借助cKGM 的溶胀特性使cKGM-ASO 纳米粒从植物凝胶骨架中释放至肠腔，ASO 则由细胞受体介导作用被巨噬细胞吞噬，进而显著减少局部的TNF-α表达水平。

5 结语

IBD 特异性纳米粒分子显像对比剂和纳米药物的开发主要基于改变纳米粒尺寸、表面修饰模式、组分构成等，实现纳米粒和肠道细胞的互作效应。装载显像对比剂的纳米粒结合传统影像学手段可使IBD 肠炎的靶向显像成为可能。同时，纳米粒药物递送系统在提升IBD 治疗药物的口服依从性、药物靶向积累、减少药物暴露相关毒性等方面展现出巨大优势，目前诸多研究成果可有助于筛选出最有效的药物递送受体靶点和靶向方式，同时为合理优化纳米粒复合物的组分构成提供思路。着眼于巨噬细胞在肠道固有免疫系统及免疫性疾病中的关键调节作用，靶向巨噬细胞的纳米粒复合物已逐步被纳入IBD 精准诊治的版图，并推进了IBD 分子免疫靶向治疗的落地，其应用潜力在体内、体外实验阶段均得到充分证实，但其如何向临床转化仍是不可忽视的重要挑战。

志谢研究得到国家自然科学基金（82370571）支持

AcknowledgementsThis work was supported by the National Natural Science Foundation of China (82370571)

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

Conflict of InterestsThe authors declare that there is no conflict of interests

©The author(s) 2023.This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 License (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)