张进研究员团队发现具有“胞葬”肿瘤细胞功能的第二代工程化嵌合抗原受体-巨噬细胞可治疗实体瘤

2023 年11 月27 日，浙江大学基础医学院张进研究员团队在《自然·免疫》（Nature Immunology）在线发表了题为“A second generation M1-polarized CAR macrophage with antitumor efficacy”的研究成果（DOI：10.1038/s41590-023-01687-8）。该项工作设计了抗原依赖性极化的第二代诱导多能干细胞（iPSC）来源的嵌合抗原受体（CAR）巨噬细胞（CAR-iMAC），阐明了其抗原依赖性极化和激活，以及通过“胞葬”作用杀伤肿瘤的机制，为CAR-iMAC 应用于实体肿瘤的免疫细胞治疗提供了坚实的理论基础。

研究人员首先基于一系列严格的筛选将具有极化和激活巨噬细胞功能的Toll样受体4（TLR4）的胞内Toll和IL-1受体（TIR）信号转导结构域构通过与CD3ζ信号结构域构串联，继而构建了正交信号的第二代CAR。随后，借助其具有的独立知识产权的iPSC分化巨噬细胞平台得到了第二代CAR-iMAC。实验证实，第二代CAR-iMAC相对于TIR-CAR-iMAC和第一代基于CD3ζ的CAR-iMAC在极大地提升了靶向抗肿瘤功效的同时，也分泌了更高水平的抗肿瘤免疫因子，并展现出了更强的抗原提呈和抵御肿瘤免疫抑制性微环境“裹挟”的能力，继而在抗肿瘤过程中维持了更高、更长时间的M1极化水平。接受第二代CAR-iMAC 治疗后，8只肝细胞癌小鼠中6只几乎完全肿瘤消除，胶质母细胞瘤的小鼠生存期也显著延长。

研究人员发现，NF-κB/P65的核聚集介导了第二代CAR-iMAC的靶向M1极化和激活。阻止NF-κB/P65入核显著性抑制了该免疫细胞的靶向杀伤功能。这一工作也证明了引入TIR 而构建的巨噬细胞专属CAR 的合理性和可行性。同时，该项工作揭示了第二代CAR-iMAC通过诱导肿瘤细胞凋亡而后清除凋亡小体的“胞葬（efferocytosis）”途径对抗实体肿瘤的作用机制。

浙江大学雷安华助理研究员和余华博士是论文第一作者。研究得到国家自然科学基金、浙江省自然科学基金、中国博士后科学基金支持。