原发性肺腺癌胃转移临床病理特征分析及文献复习

任风梅 李 博 张 慧 解建军

肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤,也是导致肿瘤患者死亡的主要原因[1]。约50%的原发性肺癌患者在首次就诊时就发生了远处转移,脑、肝、肾上腺、骨和骨髓是最常见的部位,但胃肠道转移比较罕见,发生率为0.3%～1.77%[2]。本文报告1例原发性肺腺癌伴胃转移病例并复习相关文献,探讨肺腺癌胃转移的临床病理学特征、诊断及鉴别诊断要点,以期对这种罕见病例进行更深入研究,避免误诊。

1 资料与方法

1.1 临床资料

患者为男性,46岁,3个月前始无明显诱因出现间断咳嗽,干咳为主,无咳痰,进食稍硬食物后出现上腹部疼痛,为隐痛,持续数分钟可自行缓解,近20天体重下降3公斤,无发热,无胸痛、咯血,无胸闷、喘憋,无恶心、呕吐,无进食困难,CT检查显示:右肺下叶见软组织结节影,大小约2.6 cm×2.4 cm,边缘毛糙,远端肺内见斑片影,邻近胸膜牵拉增厚。同时行胃镜检查及CT引导下肺肿物穿刺,胃镜检查示:黏膜弥漫性充血水肿,胃底近贲门见一巨大溃疡型肿物,表面溃烂,质脆,触之易出血。

1.2 方法

标本用4%中性福尔马林液固定,石蜡包埋,常规制片,HE染色。免疫组织化学采用SP法。抗体 TTF-1、NapsinA、CK7,CK20、Villin、CDX2、CK5/6、P40、ALK、EGFR均购自罗氏生物有限公司。

1.3 随访

随访至2021年12月,患者未进行手术,行常规化疗,具体方案不详。患者目前状态不佳,出现多器官转移。

2 结果

2.1 大体观察

肺穿刺标本:灰白针尖细条索样组织2条,合计长1 cm,质软。胃镜活检标本:灰红组织4枚,合计直径0.5 cm,质软。

2.2 镜下观察

肺穿刺标本:纤维结缔组织中见浸润性癌,可见肿瘤性坏死,癌细胞呈腺泡状,部分区域癌细胞向腔内生长,呈乳头状生长,免疫组化结果显示:CK7、Napsin A、TTF-1、EGFR均阳性,CDX2、CK20、Villin、CK5/6、P40、ALK均阴性,结果符合肺腺癌。胃镜活检标本:低倍镜下胃黏膜表面腺体正常,固有层可见残存胃底腺,部分腺体被癌性腺体取代,部分区域癌性腺体排列呈筛样,大部分癌细胞呈腺管样,与消化系统的腺癌无异,一部分癌细胞向腔内生长,呈乳头状结构,高倍镜下肿瘤细胞异型性明显,排列不规则,核大空泡状,核仁明显,可见核分裂象。免疫组化结果显示:CK7、Napsin A、TTF-1均阳性,CDX2、CK20、Villin均阴性,结果符合肺腺癌转移。

3 讨论

不同组织类型转移到胃肠道的原发性肺癌中,既往认为最常发生的组织类型为鳞状细胞癌,其次为大细胞癌和小细胞癌[3]。近期文献报道腺癌病例逐渐增多,检索国内外相关文献,统计分析了21例肺腺癌胃转移病例[4-7],其中女性4例,男性17例,男性患者明显多于女性患者。患者年龄41～78岁,中位年龄为62岁。除去文中未提及的部分(9/21),大部分患者有吸烟史(7/12)。胃转移瘤常发生在胃底、体部(17/21),其次是胃窦部(2/21)。大多数患者(12/21)胃转移和原发性肿瘤同时发现,其余9例时间间隔4～39个月不等。多数患者临床表现为腹痛、腹胀等腹部不适(10/21),进一步检查后发现多数为多器官同时受累(14/21),而内镜下多表现为黏膜溃疡型肿物(17/21),并无特异性表现(表1)。

3.1 诊断及鉴别诊断

本例患者为中年男性,进食稍硬食物后出现上腹部隐痛和间断咳嗽,干咳、无痰,临床症状无特异性。此例消化系统症状和呼吸系统症状同时出现,首次就诊时就出现了远处转移。患者两个部位同时出现了腺癌,我们首先要确认一下原发灶,单看组织病理形态,胃镜活检标本的癌组织大部分呈腺管样,部分区域腺体排列呈筛样,并不能让人由此想到为转移病例。此外,我们发现一些肿瘤细胞向腔内生长,呈乳头样结构,此结构在胃肠道原发腺癌并不常见,应想到是否为转移。鉴别肿瘤是否为原发,免疫组织化学目前仍然是一个有效手段。CK7在肺腺癌有较高的灵敏度,但特异度较差,在鳞癌中也常常表达,在鉴别肺低分化癌时不能因CK7阳性而诊断为肺腺癌[5]。甲状腺转录因子1(thyroid transcription factor-1,TTF-1)在肺癌尤其是肺腺癌中有较特异的表达,肺腺癌及肺外转移灶的癌细胞核着色较深而且弥漫,肺原发性腺癌与肺外转移灶的表达无差异[6]。NapsinA优势表达于肺和肾脏,在肺中表达于Ⅱ型肺泡细胞,受TTF-1调控,NapsinA与TTF-1相比具有几乎相同的敏感性,但是特异性更高,对于未知来源的腺癌,NapsinA和TTF-1共用有助于确定肿瘤是否为肺起源[5]。CDX2是1种肠特异的转录因子,在肠癌中几乎所有的细胞都是强阳性,74%的胃癌表现为阳性[7]。Viliin是1种钙离子依赖的肌动蛋白相关的钙调节蛋白,在胃肠道癌和胆管细胞癌中高表达[7]。CK20在胃肠道原发腺癌中均有较高的表达,胃腺癌中阳性表达率为73.13%[8]。以上几种抗体的联合应用,更能有效的鉴别腺癌来源,有一定的特异性[9]。本例肺穿刺标本及胃活检标本TTF-1、NapsinA、CK7均阳性,CK20、CDX2、Villin均阴性,均支持肺来源。除了鉴别肿瘤来源之外,此例还需要于以下几种肿瘤鉴别:①胃肠道淋巴瘤,大体形态上可与转移至胃的癌相似,也可呈结节状或溃疡型,但淋巴瘤切面多细腻、湿润,质地较软,类似肉瘤。镜下为弥漫一致的肿瘤细胞浸润周围组织,与低分化腺癌不易区别,免疫组织化学LCA阳性,CK阴性。②胃肠道间质瘤,大体形态与转移性胃肿瘤相似,大体呈结节状,部分可有溃疡形成。镜下组织形态多样,表现为旋涡状、栅栏状或腺泡样排列,肿瘤细胞以梭形细胞为主,但几乎无乳头状腺癌样结构,免疫组织化学CD34、CD117、Dog-1阳性,而不表达CK7、TTF-1、Napsin A[10]。③其他转移至胃的腺癌,比如乳腺癌、前列腺癌等,全面了解病史,结合相应免疫组化检查,方可鉴别[11]。

表1 肺腺癌胃转移国内外文献复习

3.2 肿瘤转移

淋巴结转移是非小细胞肺癌最常见和最主要的转移途径,肺癌淋巴结转移规律一般遵循肺内淋巴结、肺门淋巴结、纵膈淋巴结的顺序,但也有少数肺癌出现跳跃式转移[12],本例患者CT示肺门淋巴结及纵膈淋巴结无肿大,不支持淋巴结转移,但也不能完全否定。血性转移一般是小细胞肺癌最常见的转移方式,肿瘤细胞进入肺静脉,然后通过左心、全身血液到全身的组织和器官,此例有可能通过这种途径转移。Liu等[4]报道了一例原发性肺腺癌经过治疗后肿瘤发生了转化,转移至胃表现为肺小细胞癌,他认为可能是某些细胞因子参与了血性转移,具体机制还不清楚。还有一种可能是呼吸道产生的痰传播[13],如果将含有肿瘤细胞的痰咽下去,而此时胃黏膜又有一定的损伤,胃转移的发生率将大大提高,特别是吸烟者,更容易引起胃黏膜的损伤。复习相关文献,大部分此类患者有吸烟史,胃转移可能与吸烟造成的胃黏膜损伤有关,此例患者有近20年吸烟史,通过此种途径转移的可能更大一些。

治疗及预后 肺癌消化道转移为疾病的终末期,预后差。Campoli等[14]研究发现肺癌发生转移者整体生存时间为0～14 个月,中位时间是4.75个月。而Jung等[15]则认为,没有绝对手术禁忌者实行胃转移癌根治性手术后,预后较好。目前为止,肺癌消化道转移仍然没有一个有效的治疗方法。转移灶姑息切除加肺原发肿瘤切除术并联合化疗可能使某些孤立性胃肠道转移患者获得较好的疗效和较长生存[16]。