肝细胞核因子1α基因突变致青少年起病的成人型糖尿病1例

文迁 邵挥戈 刘婷

青少年起病的成人型糖尿病（Maturity-onset diabetes of the young，MODY）是一种由单基因突变引起的常染色体显性遗传病，其特点是发病年龄小于25 岁，缺乏针对胰腺β 细胞的自身免疫，保留β 细胞功能和常染色体显性遗传规律，是一种罕见而特殊的糖尿病类型。MODY 的临床表现与1 型或2 型糖尿病（T1/2DM）相似，常被误诊或漏诊，但其治疗和预后却有所不同，对该病及时的诊断可以促进精准治疗。现将我科收治的1 例确诊为MODY的病例报道如下。

1 临床资料

患者，男，23 岁，因“发现血糖升高6月”于2018年7月6日至长沙市中心医院就诊。患者6月前体检查空腹血糖5.8mmol/L（正常参考范围：3.89～6.11mmol/L），餐后2h 血糖11.8mmol/L（正常参考范围：<7.8mmol/L），行葡萄糖耐量试验（OGTT），被诊断为“T2DM”，予“二甲双胍0.5g，三餐前口服”降糖治疗，经治疗后血糖仍偏高且波动较大，为进一步治疗就诊于我院。既往身体健康，无特殊病史。患者系足月产，出生时体重4.3kg，无低血糖史，其母亲于妊娠期未发现血糖增高，患者生长发育与同龄人相当。未婚、未育。家族史：患者外婆、母亲均有糖尿病病史。患者母亲于39 岁时诊断为“糖尿病”，目前使用格列美脲片4mg qd，监测空腹血糖波动范围6.1～7.3mmol/L，餐后2h 血糖波动范围6.8～8.7mmol/L。患者外婆于51 岁时诊断为“糖尿病”，长期采用胰岛素降糖方案，71 岁去世（去世原因不详）。通过OGTT 筛查，其他亲属无糖耐量受损或糖尿病，患者家系谱图见图1。

图1 患者家系图

本次入院体查：T 36.6℃，R 15 次/min，BP 110/70 mmHg，P 70 次/min，体重58kg，身高180cm，臀围81cm，腰围72cm，体质指数（BMI）18.1kg/m2，嗅觉、听力等正常，无黑棘皮征等胰岛素抵抗体征，心、肺、腹查体未见异常，双下肢无水肿且足背动脉搏动正常。实验室检查，OGTT：空腹血糖6.83mmol/L，餐后2h 血糖11.24mmol/L；C 肽释放试验：空腹C肽0.39nmol/L（0.16～1.68nmol/L）、2h C 肽0.96nmol/L（空腹C 肽的3～5 倍）；糖化血红蛋白（HbAlc）6.9%（3.6%～6.0%）；尿常规：尿酮体（-），尿糖（4+）；胰岛自身抗体（GADA、IAA、ICA、ZnT8）阴性；甘油三酯1.58mmol/L（0.55～1.70mmol/L），总胆固醇4.20 mmol/L（3.40～5.20mmol/L），低密度脂蛋白胆固醇2.49mmol/L（1.50～3.00mmol/L）；血常规、肝肾功能、电解质、尿微量白蛋白/尿肌酐、心电图、胸部正位X 线片、腹部超声、颈动脉超声、神经肌电图及眼底筛查均未见异常。

患者起病年龄小于25 岁，有三代糖尿病家族史，起病以后未依赖胰岛素治疗，并且检查胰岛β细胞抗体阴性，入院后考虑诊断MODY 可能。据MODY 概率计算器测算[1]，患者的MODY 阳性预测值为75.5%，遂建议患者行二代基因测序筛查单基因糖尿病。测序显示患者及母亲呈现相同的突变（见图2）：肝细胞核因子1α（HNF1α）基因第1 外显子起始密码子突变c.2T>C（p.Met1?），而该突变在正常人群数据库中的频率为0，为低频变异；随后使用生物信息学蛋白功能预测软件LRT、PolyPhen-2分别预测均为有害；HGMD 数据库收录此突变位点为致病。根据患者上述病史特点、实验室检查以及基因检测结果，修正诊断为HNF1α-MODY，调整降糖方案为“格列齐特缓释片30mg qd”。治疗后对患者进行了为期6 个月的随访，空腹血糖波动范围在4.5～6.0mmol/L，餐后2h 血糖波动范围在6.8～7.5mmol/L，HbA1c 为6.2%。

图2 基因测序结果

2 讨论

根据所涉及的基因和临床表型，目前MODY已经确定了至少15 种亚型。其在发病年龄、高血糖模式、治疗反应和胰腺外表现上有所不同，其中MODY1-HNF4α、MODY2-GCK 和MODY3-HNF1α 最为常见[2]。MODY3 是由HNF1α基因突变引起的，该基因位于12q24.2 区域的12 号染色体上（NC_000012.12）[3]，突变主要分布于启动子及10 个外显子区，发生在外显子1～6 上的突变约占83%，其中外显子2 和4 突变较多，外显子5 和10突变最少，其在人群中的患病率为0.02%～0.04%，在白种人中更常见，亚洲种族群体中相对少见。截至目前，该基因上已经报道了多种不同的突变，包括移码、无义、错义、框内缺失、剪接突变、氨基酸插入和重复以及部分或全部基因缺失。HNF1α 蛋白由631 个氨基酸组成，主要包含3 个部分，分别是二聚体化结构域、转录激活结构域和DNA 结合结构域[4]。本研究中的患者及其母亲均存在HNF1α基因突变，为第1 外显子起始密码子突变c.2T>C（p.Met1?），位于二聚体化结构域，影响蛋白的起始翻译，丢失初始氨基酸序列导致蛋白质功能失常。据我们所知，这是第一次在中国MODY3 患者中发现此位点的突变。

HNF1α 是一种含同源结构域的转录因子，其在调节生物代谢过程中起着至关重要的作用，包括胰腺β 细胞的胰岛素分泌、肝脏的脂质代谢和蛋白质合成以及肾脏的尿糖重吸收[5]。在胰岛β 细胞中，HNF1α 突变可降低β 细胞增殖，影响葡萄糖转运、葡萄糖代谢和葡萄糖刺激的ATPs 产生等生物学过程，导致ATP 敏感通道被打开，减弱细胞膜去极化，钙离子内部流动，从而减少胰岛素分泌[6]。在肾脏中，HNF1α 调控钠离子依赖性葡萄糖协同转运子-2（SGLT-2）基因的表达，致使SGLT-2 水平降低，减少肾小管对葡萄糖重吸收，肾糖阈下降，因此，MODY3 患者在早期血糖正常时，尿糖便可呈阳性[7]。MODY3 患者临床表现具有异质性和渐进性的特点。在疾病早期大部分患者空腹血糖可以正常，而餐后2h 血糖水平明显增高。随着疾病发展，空腹血糖水平逐渐升高，出现多尿、多饮、多食等糖尿病症状，但很少发生酮症[8]。MODY3 患者微血管并发症的发生率与T2DM 患者相当，与血糖控制不良相关[9]。因此，适当的血糖控制至关重要。本研究中，患者餐后2h 血糖较空腹血糖升高明显，且尿糖呈强阳性，但病程仅6 个月，胰岛功能无明显受损，无糖尿病症状及并发症发生。

在治疗方面，大多数MODY3 患者可通过磺脲类药物较好地控制血糖。作为MODY3 患者的治疗选择，磺酰脲类药物可以特异性结合ATP 依赖性钾通道（KATP）的SUR1 亚单位并刺激胰岛素分泌，并且可以使被误诊为T1DM 的患者停用胰岛素，而不会有酮症酸中毒的风险。为避免低血糖情况的发生，其治疗剂量应该从小剂量开始。在没有发生低血糖的情况下，大部分患者可以维持低剂量磺脲类药物治疗数年[10]。据报道，部分具有HNF1α突变的MODY3 患者，如c.1522g>A、C.618g>A 和C.376C>G 变异，对磺酰脲类药物的反应较差[11，12]。此外，部分患者经二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制剂和胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）治疗后，血糖可得到良好控制，且无低血糖事件的发生[13]。随着内源性胰岛素分泌下降，许多患者的血糖控制逐渐恶化，需要胰岛素治疗[14]。本例患者由于病程短，尚未出现胰岛功能恶化，使用小剂量磺脲类药物控制血糖较满意。经多次随访，患者在磺脲类药物治疗一段时间后，血糖及HbA1c 控制平稳且极少发生低血糖，监测胰岛功能无进行性损害且无糖尿病并发症发生。

本研究首次报道了1 例HNF1α基因起始密码子突变c.2T>C（p.Met1?）导致的MODY3 病例，并进行了治疗随访。通过该病例认识到MODY3 的特征：青春期或者成年早期进行性糖调节受损诱导的胰岛素分泌；肾葡萄糖阈值低；餐后2h 血糖显著高于空腹血糖；无酮症酸中毒；糖尿病自身免疫抗体阴性；治疗以磺脲类药物优先；有慢性微血管并发症倾向[15]。目前，MODY 诊断的主要障碍：一方面是缺乏对该病的深入认识，另一方面是基因检测成本过高。在临床实践中，应结合临床症状和实验室特点，对MODY 做出更准确的诊断。此外，应制订严格的筛选标准，以便在成本效益和鉴定之间取得平衡，如从胰腺自身抗体检测结果、糖尿病家族史、发病年龄、内源性胰岛素分泌等因素综合考虑，决定是否需要进行基因检测。一旦怀疑MODY 可能，应进行基因检测，从而尽早明确诊断，制定个性化治疗方案[16]。