IL-6、IL-21 及VEGF 在稽留流产患者中的表达水平及临床意义

乔文艳

（河南省省立医院，河南 郑州 450000）

稽留流产(Missed abortion，MA)为一种特殊的流产类型，是指宫内胚胎或胎儿死亡后未被及时自动排除的现象，又称为过期流产[1]。近年来，由于生活节奏的加快及周围环境的污染，稽留流产的发病率不断增高，成为妇产科常见的疾病之一，临床表现主要有妊娠反应消失、阴道流血、子宫变小等，影像学检查可见孕囊形态不规则，无胎芽或者胎芽枯萎等表现[2]。稽留流产患者往往存在凝血异常的问题，容易与宫腔粘连引发感染，严重威胁育龄妇女的身心健康。稽留流产发生的机制较为复杂，与胚胎、感染、环境、基础疾病及免疫等多种因素有关，约有一半的患者无法明确病因。稽留流产早期特征与先兆流产、胎盘前置等其他疾病颇为相似，诊断存在一定困难，误诊率高，导致病情遭到延误[3]。探索简单、有效的监测及诊断方式对稽留流产的防治具有重要意义。近年来细胞因子成为研究的热点方向之一，白细胞介素-6 (Interleukin- 6，IL-6)为一种多效的免疫因子，具有广泛的生物学作用，参与免疫调节刺激细胞的增殖与分化，且与急性感染关系密切，在胚胎的发育及终止中均起着重要的作用[4]。白细胞介素-21 (Interleukin- 21，IL-21) 为IL-2 家族的一种细胞因子，与宫内的感染密切相关[5]。血管内皮生长因子(Vascular endothlial growth factor,VEGF) 为重要的血管生成因子，在胚胎发育过程中起着重要的作用[6]。在本次研究对在本院接受治疗的患者血清中的IL-6、IL-21 及VEGF 水平进行测定，探讨稽留流产与血清生物学指标之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年7 月至2020 年2 月间住院治疗的60 例稽留流产患者为观察组，60 例正常流产者为对照组，研究经患者本人同意并签订相关文件。

纳入标准：（1）自愿参与本次研究；（2）年龄≥16 岁；（3）单胎妊娠，已确诊为稽留流产，符合相关诊断标准；（4）精神正常，能够正常交流，配合检查；（5）临床资料完整。

排除标准：（1）生殖道感染患者；（2）合并心肝肾等重大疾病患者；（3）肿瘤患者；（4）存在精神、心理疾病患者；（5）有严重过敏史的患者。

1.2 方法 所有患者于入院后次日清晨采空腹静脉血5ml，至离心管中，静置30 min 后采用离心处理（5 000 r/min；10 min），弃去沉淀，取血清至-20℃冰箱中备用。采用ELISA 检测（试剂购买于上海仁捷生物科技有限公司）。向各检测孔中加入样品溶液100 μl，同时加入不同浓度的标准品稀释液50 μl，孵育、洗涤，加抗体孵育，重复洗涤5 次，加底物，孵育后终止反应。测定光密度值（OD 值），制定标准曲线，依据各样品中OD 值计算IL-6、IL-21及VEGF 在血清中的含量。

1.3 观察指标 （1）对两组患者血清中的IL-6、IL-21 及VEGF 水平进行比较。（2）对不同稽留时间患者血清中IL-6、IL-21 及VEGF 的水平进行比较。（3）对血清中IL-6、IL-21 及VEGF 的水平与稽留流产的相关性进行分析。

1.4 统计学分析 本次研究数据采用SPSS 26.0 统计学软件处理实验数据，计量资料采用“±s”进行表示，组间采用独立样本t 检验，计数资料用%表示，用卡方检验，采用Logistic 多元回归模型对各细胞因子与稽留流产之间的联系进行分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IL-6、IL-21 及VEGF 表达水平 观察组患者血清中的IL-6 为11.45±3.91 ng/L，IL-21 为398.27±21.45 ng/L，VEGF 为34.36±6.92 ng/L；对照组患者血清中的IL-6 为17.85±4.03 ng/L ，IL-21 为275.16±30.19 ng/L ，VEGF 为45.98±8.46 ng/L，稽留流产患者血清中IL-6、VEGF 偏低；IL-21偏高（P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的IL-6、IL-21 及VEGF 水平比较

2.2 不同稽留时间患者的IL-6、IL-21 及VEGF 的水平 对不同稽留时间患者血清中的IL-6、IL-21及VEGF 的水平进行测定，稽留时间小于1 周患者血清中的IL-6 含量为（12.03±4.11）ng/L、IL-21含量为（391.63±19.86）ng/L，VEGF 含量为（33.19±4.31）ng/L；稽留时间处于1 至3 周患者血清中的IL-6 含量为 （11.25±3.32）ng/L、IL-21 含量为（397.16±21.75）ng/L，VEGF 含量为 （34.29± 4.17）ng/L；稽留时间大于3 周患者血清中的IL-6 含量为（10.36±3.29）ng/L、IL-21 含量为（405.38±23.17）ng/L，VEGF 含量为（34.87±5.03）ng/L ，三组患者血清中的IL-6、IL-21 及VEGF 的水平无明显差异（P＞0.05），与稽留时间关系不大，见表2。

表2 不同稽留时间患者的IL-6、IL-21 及VEGF 的水平

2.3 IL-6、IL-21 及VEGF 的水平与稽留流产 采用Logistic 多元回归模型对各细胞因子与稽留流产之间的联系进行分析，结果提示血清中IL-6、IL-21 及VEGF 低表达为稽留流产的危险因素（P＜0.05），见表3。

表3 IL-6、IL-21 及VEGF 的水平与稽留流产相关性

3 讨论

稽留流产为妊娠期常见的一种疾病，育龄妇女发病率约为15%～20%，若达不到及时的治疗，胚胎组织在宫内滞留时间过长，可引发宫内感染及凝血异常，严重威胁患者的生命安全[7]。近年来，由于社会及环境多方面的影响，育龄妇女稽留流产比例不断增加，稽留流的产发生率呈不断上升趋势，早诊断、早治疗对稽留流产患者进行早期诊治具有重要意义。

在妊娠过程中各类细胞因子均发挥着重要的作用，调控胚胎的生长及发育。IL-6 是人体重要的免疫细胞因子之一，参与机体的多项生物学活动，与炎症反应、免疫等密切相关[8-9]。IL-6 与稽留流产的发生及发展关系密切，IL-6 对胚胎上皮细胞的增殖分化及子宫内膜各类蛋白的分泌起着重要的作用，当IL-6 低表达时，不仅会造成免疫异常，同时影响着床及供养供血[10]。IL-21 为重要的促炎因子之一，IL-21 参与炎症反应及免疫应答，IL-21 对炎症细胞的增殖分化起着促进作用，促进组织炎症反应的发生发展[11-12]。稽留流产时，IL-21 的含量往往会明显增加，使得炎症因子积聚于母胎表面，IL-21 处于高表达时，炎症反应往往较为严重，可引发宫内感染，胚胎组织坏死。VEGF 又称血管通透因子，主要与血管上皮细胞的增殖及分化有关，能够促进新血管的生成维持血管的通透性[13]。VEGF 时影响稽留流产的重要指标之一，VEGF 在胚胎的发育成熟中起着重要的作用，特别是在胚胎发育的早期，大量VEGF 参与受精卵着床及胚胎的发育及大量血管的生成[14]。VEGF 处于低表达时会对胚胎的正常发育造成影响，造成胚胎畸形。

在本次研究中，对患者血清中的IL-6、IL-21及VEGF 的水平进行了分析，结果表明稽留流产患者血清中IL-6、VEGF 含量水平明显偏低，IL-21含量偏高这与之前研究相似。李永红、生秀杰等[15]对VEGF 在稽留流产中的诊断价值进行了研究分析，以32 例稽留流产患者为研究对象，采用ELISA对血清中的VEGF 水平进行测定，结果提示VEGF对稽留流产具有一定的诊断价值。郑玫、谢文玲等[16]对稽留流产患者血清中IL-6、VEGF 表达情况进行了分析，结果表明稽留流产患者血清中的IL-6、VEGF 明显低于正常水平，且差异具有统计学意义，可作为稽留流产诊治的潜在指标。在稽留流产时IL-6、IL-21 及VEGF 表现出明显变化，均为稽留流产的危险因素，可通过对血清中相关指标的测定对身体状况进行监测，一旦出现异常及时进行处理。在本次研究中，稽留流产患者的稽留时间多集中于1～3 周，仅有少数患者可在发病后的1周内确诊并接受治疗，与之前研究具有一致性。稽留时间越长引发感染及全身性凝血障碍的风险越高，因此妊娠期的女性在做好常规体检的同时，应密切关注自身机体的变化，一旦出现异常应及时进行就诊，减轻对机体的损伤。IL-6 为辅助性T 细胞所产生的细胞因子，介导体液免疫，当IL-6 低时，可能会引发免疫过度，同时IL-6 低水平降低后胚泡着床能力减弱，胎盘绒毛血管生成受阻和微小血栓形成，滋养层细胞坏死和退化，这些因素共同导致了稽留流产的发生，相关研究提示稽留流产患者血清中IL-6 往往低于正常水平[17-18]。VEGF在胎盘血管生成中起着重要的作用，也与稽留流产的发生密切相关，VEGF 可有助于微血管的构建，对胚胎的生长发育，若VEGF 表达减少或不表达，可导致绒毛血管网形成不良或滋养细胞分化、浸润异常，最终导致流产的发生。相关研究提示稽留流产患者体内C5a 通路被激活，进而抑制VEGF的释放，稽留流产患者血清中VEGF 水平往往偏低[19]。IL-21 为Th17 细胞分泌的细胞因子，在稽留流产的发病过程中,Th17 细胞发挥免疫应答作用,上调IL-21 表达可诱导炎症因子聚集于母胎界面,对胚胎的着床和发育产生不良影响, 促进不良妊娠,进而导致稽留流产的发生，稽留流产患者血清中IL-21 往往高于正常水平[20]。综上所述，稽留流产患者血清中IL-6、VEGF 含量明显低于正常水平，IL-21 高于正常水平，相关指标可作为稽留流产的潜在标志物，对该类疾病的诊断及治疗具有重要意义。