载药微球经动脉化疗栓塞与传统肝动脉化疗栓塞分别联合索拉非尼治疗中晚期肝细胞肝癌的有效性和安全性对比

徐仁良 沈松柏 余龙伍 华双一 吴扬 徐标 李春

肝细胞癌占所有原发性肝恶性肿瘤的90%,早期肝细胞癌病人可采用手术切除和肝移植进行治疗,多数病人早期症状隐匿,临床确诊时已进入中晚期[1]。根据肝癌临床治疗指南,此类病人宜采用局部区域治疗和各种化疗药物或者+索拉非尼等靶向治疗药物[2]。传统肝动脉化疗栓塞(cTACE)是无法手术切除肝癌病人常用方法,采用微创方法将栓塞药物经导管注入肝动脉,提高肿瘤部位药物浓度,增强抗肿瘤作用效果[3]。索拉菲尼是一种酪氨酸激酶抑制剂,通过抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成发挥抗肿瘤作用[4]。载药微球经动脉化疗栓塞(DEB-TACE)可以缓慢释放栓塞药物,维持病灶部位抗癌药物浓度在较高水平,延长药物作用时间[5]。本研究选取106例中晚期肝细胞肝癌病人,比较两种治疗方法的临床效果。

对象与方法

一、对象

2019年3月～2021年3月我院收治的中晚期肝细胞肝癌病人106例,依照随机数表法分为研究组和对照组。两组性别、年龄、肿瘤个数、肿瘤最大径、Child-Pugh 分级、分化程度、肝炎史、肝硬化、巴塞罗那分期比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。纳入标准:均符合中晚期肝细胞肝癌诊断标准,国家卫生健康委员会原发性肝癌诊疗规范(2019年版)诊断的Ⅱb期～ Ⅲb期[6],具有典型肝癌影像学特征的肝占位性病变;预计生存期>3个月;年龄≥18岁;均有至少一个可测量病灶;既往均未接受TACE或索拉菲尼治疗;均知情同意。排除标准:合并其他肿瘤;血液系统疾病;感染性系统疾病;心脑血管疾病;精神疾病;妊娠期或哺乳期女性;药物过敏。

表1 两组基本资料比较

二、方法

1.治疗方法:对照组采用cTACE联合索拉非尼治疗,研究组采用DEB-TACE联合索拉非尼治疗,所有病人采用Seldinger穿刺技术,于股动脉插管,腹腔造影明确病灶部位、大小、数量和血供,超选择方式插入供给病灶组织血液动脉,经导管缓慢注入阿霉素和超液化碘油混悬液,根据病灶大小、血供和肝脏功能调整用药。研究组采用加载正电荷化疗药的载药微球进行栓塞治疗,使肿瘤供血动脉栓塞完全,造影剂可见血管呈“枯树枝”状。术后4周复查治疗效果,若病灶体积增大或出现新病灶,再次行上述治疗。两组病人均于TACE治疗后3天口服索拉菲尼,每次400 mg,每天2次,至再次实施TACE治疗停止用药,治疗后第3天继续口服索拉菲尼,用药至疾病进展或不能耐受。治疗期间若病人病情持续进展或肝动脉受损无法行TACE治疗,则终止TACE治疗,根据病人病情制定后续治疗方案。

2.观察指标:(1)临床疗效,治疗3个月后,参照WHO标准评定:完全缓解(CR),病灶完全消失,且维持4周以上;部分缓解(PR),病灶最大径及最大垂直径乘积减少>50%,且维持4周以上;疾病稳定(SD),病灶最大径及最大垂直径乘积减少≤50%或增幅≤25%,且持续4周以上;疾病进展(PD),病灶最大径及最大垂直径乘积减少<25%。客观缓解率=(CR+PR)/总例数×100%[7]。(2)血清低氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1α)、甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)水平,分别于治疗前、治疗3个月后空腹采集静脉血3ml,3500r/min离心分离血清,采用ELISA测定血清HIF-1α、AFP。(3)血清总胆红素(total bilirubin,TBIL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平,取治疗前、治疗3个月后血清样本,采用ELISA测定血清TBIL、ALT、AST。(4)不良反应,参照常见不良反应事件评价标准(CTCAE 4.0)评定[8],包括消化道反应、血液学毒性、肝脓肿、骨髓抑制等。(5)两组无进展生存时间,随访至2022年3月31日,以全因死亡为随访终点。

三、统计学方法

结果

1.两组临床疗效比较见表2。结果表明,研究组客观缓解率高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组病人临床疗效比较(例,%)

2.两组血清HIF-1α、AFP水平比较见表3。治疗3个月后,两组血清HIF-1α、AFP水平均降低,且研究组更低,差异有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组血清HIF-1α、AFP水平比较

3.两组血清TBIL、ALT、AST水平比较见表4。结果表明,治疗3个月后,两组血清TBIL、ALT、AST水平均升高,研究组血清TBIL、ALT、AST水平均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。

表4 两组血清TBIL、ALT、AST水平比较

4.两组不良反应比较:两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

表5 两组组不良反应比较(例,%)

5.两组无进展生存时间比较见图1。随访期间,研究组有2例病人丢失。研究组和对照组中位随访时间分别为21个月(4～36个月)和17个月(4～36个月),研究组和对照组病人中位无进展生存时间分别为12.11个月(95%CI 7.78～16.22)和10.09个月(95%CI 7.67～12.33),两组中位无进展生存曲线比较,经Logrank检验,差异无统计学意义(χ2=2.293,P=0.130)。

图1 两组病人无进展生存曲线

讨论

肝细胞肝癌发生、发展过程中涉及多种因素,其中乙型肝炎病毒引起的慢性感染和肝硬化最为普遍,由于代谢综合征、饮酒、丙型肝炎病毒感染引起的肝硬化也参与其中[9]。当前,肝细胞肝癌的治疗主要包括肝移植、肝切除、消融、化疗栓塞,具体治疗方法取决于肿瘤分期、肝功能以及病人体能状态。对于中晚期病人,化疗栓塞是临床常用治疗方案,TACE技术包括肿瘤供血动脉栓塞和化疗药物输注,cTACE采用微创手术将化疗药物和栓塞药物经导管注入肝动脉达到病灶,以增加药物堆积浓度,并且可以阻断肿瘤血供[10]。

DEB是一种新型的载药栓塞材料,可以吸附抗癌药物并持续释放药物,结合TACE技术,DEB-TACE进一步弥补了cTACE的缺点,在肿瘤局部控制、增强抗肿瘤药物作用时间方面具有重要作用[11]。

本研究中,研究组客观缓解率更高,研究组血清HIF-1α、AFP水平均低于对照组,血清TBIL、ALT、AST水平均高于对照组,说明DEB-TACE联合索拉非尼用于治疗中晚期肝细胞肝癌病人能够提高治疗效果,调节血清肿瘤标志物水平,改善肝功能。DEB表面带有负电荷,通过与正电荷吸引完成化疗药物结合,与传统碘油栓塞相比,输送药物更加恒定,能够使抗肿瘤药物经病灶供血动脉持续释放,进而较长时间内维持一定的药物浓度,增强抗肿瘤作用效果[12]。AFP是肿瘤特异性标志物,肝细胞发生癌变后可以分泌AFP,并且随着病人病情进展急剧升高。HIF-1α是一种广泛存在于多种恶性肿瘤细胞中的转录因子,能够刺激肿瘤血管生成,参与肿瘤细胞能量代谢和肿瘤增殖。DEB由聚乙烯醇合成,可变弹性较好,可压缩变性进入微小空间,栓塞肿瘤血管后通过回弹能力恢复原始状态,进而增加肿瘤供血动脉栓塞程度,对于抑制肿瘤生长,调节肿瘤标志物具有重要作用[13]。肝癌病人受恶性肿瘤侵袭影响,导致肝功能下降。DEB-TACE通过增强抗肿瘤作用,减轻病灶对肝功能的影响,联合应用索拉非尼能够进一步阻碍肿瘤细胞增殖,组织肿瘤新生血管生成,对于减轻肝组织损伤具有重要作用[14]。本研究中,两组病人不良反应发生率和中位无进展生存时间比较,差异均无统计学意义。张学贤等[15]研究报道,DEB-TACE用于肝癌伴门静脉癌栓病人治疗,并不会明显增加病人不良反应。肝癌病人肿瘤供血动脉被栓塞后导致肿瘤组织缺血,病人出现消化道反应、血液学毒性、肝脓肿等不良反应可能与化疗药物有关,多数病人可自行缓解,部分严重病人经镇痛、止呕等对症处理后可缓解。

DEB-TACE联合索拉非尼用于治疗中晚期肝细胞肝癌病人能够提高治疗效果,调节血清肿瘤标志物水平,改善肝功能,安全可靠。本研究样本量较小,影响统计偏差,仍需扩大样本研究。