可溶性CD146水平对维持性腹膜透析患者预后的评估价值

徐雯雯,窦艳娜,王佩佩,李炎生,朱礼阳,刘栋

(1.郑州大学第一附属医院 肾脏内科,河南 郑州 450052;2.郑州大学肾脏病研究所,河南 郑州 450052)

CD146是近年来发现的细胞间黏附分子,广泛分布于血管内皮细胞,可以维持血管的完整性和控制细胞间渗透性[1]。可溶性CD146(soluble CD146,sCD146)是CD146的可溶性形式。Boneberg等[2]发现sCD146是由膜型分子CD146通过Ca2+诱导,在基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)的作用下,释放胞外域结构到组织液或血清中形成的。CD146分子量大小是120 kDa,sCD146大约比CD146小10 kDa,约110 kDa[3],而血液透析和腹膜透析清除的大多为小于5 kDa的中小分子物质,因此在血液透析和腹膜透析过程中不容易被清除。sCD146的功能体现在参与炎症反应[4-5]和病理性血管生成[6],与许多疾病的严重程度和预后相关。在血管炎、系统性硬化症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、糖尿病肾病、肿瘤、肝硬化等疾病中可以反映疾病的进展程度,有利于疾病的早期诊断[7-12]。既往研究证实慢性肾衰竭患者血清中sCD146水平增加,sCD146是内皮损伤的标志物[13-14],sCD146与血液透析患者的水负荷状态相关[15]。但是关于sCD146水平与透析患者预后的研究较少,本文拟研究sCD146水平对维持性腹膜透析患者的预后评估价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2018年12月至2019年6月在郑州大学第一附属医院肾内科住院的腹膜透析患者(n=50),均为持续非卧床腹膜透析,根据患者情况调整透析液使用量。入选标准:(1)透析时间≥1个月;(2)年龄≥18岁;(3)签署知情同意书。排除标准:(1)合并妊娠、哺乳期、肿瘤;(2)1个月内行急诊插管透析等;(3)合并急性肝硬化等;(4)慢性自身免疫疾病活动期或活动性感染;(5)拒绝参与研究或者资料不全。同时纳入30例健康者作为对照组,入选标准:(1)年龄≥18岁;(2)健康体检未见异常;(3)签署知情同意书。本研究通过郑州大学第一附属医院医学伦理审查委员会审批(审批编号:2018-KY-36)。

1.2 研究方法本研究采用前瞻性队列研究方法,收集透析患者住院期间透析前血液以及健康者血液,离心,-80 ℃储存,按照人sCD146试剂盒(法国Biocytex公司)说明书测定血浆sCD146水平,同时收集临床资料,包括年龄、性别、体重指数(body mass index,BMI)、血压、透析龄、N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)、血常规、肝肾功、电解质、甲状旁腺素(parathroid hormone,PTH)、血脂每周尿素清除指数等。对纳入患者进行随访,随访截止时间为2020年12月,随访内容主要以新发或者加重的心力衰竭、缺血性心肌病、心律失常、脑血管意外、死亡等作为复合终点事件,以首发时间为准。

2 结果

2.1 一般资料纳入的50例患者中,4例失访,2例资料不全,因此共纳入44例患者,终末期肾病原因是慢性肾炎(90.91%)、高血压肾损害(4.55%)、多囊肾(2.27%)和孤立肾(2.27%)。本研究测得腹透患者血浆sCD146水平为136.53～1 252.92 μg·L-1,健康者为308.03～655.55 μg·L-1,透析患者血浆sCD146水平[(584.44±247.34)μg·L-1]高于健康者[(442.98±93.55)μg·L-1](P<0.05)。根据sCD146水平的中位数分成两组(低浓度组sCD146≤601.81 μg·L-1,高浓度组sCD146>601.81 μg·L-1),低浓度组白蛋白、总蛋白水平均高于高浓度组(P<0.05)。见表1。

表1 两组腹膜透析患者的基本资料

2.2 不良事件发生情况低浓度组发生不良事件7例,其中死亡2例,心力衰竭4例,脑梗死1例;高浓度组发生不良事件11例,其中心力衰竭7例,死亡1例,不稳定型心绞痛2例,脑梗死1例。见表2。

表2 两组患者不良事件发生率比较[n(%)]

2.3 预后生存分析对维持性透析患者进行24个月的随访,其中27例继续腹膜透析,10例转为血液透析,4例肾移植,3例死亡,所有不良事件的发生均在改变透析方式之前。对患者随访过程中出现的不良事件进行Cox回归分析,将单因素Cox回归分析中P<0.100的因素(尿素清除指数、BMI、sCD146、总蛋白)纳入多因素Cox回归分析,多因素Cox分析显示sCD146、BMI为发生不良事件的危险因素(P<0.05)。见表3、4。

表4 腹膜透析患者不良事件的多因素回归分析

2.4 无不良事件生存率生存曲线显示两组患者的无不良事件生存率差异无统计学意义(P=0.304)。见图1。

图1 两组患者无不良事件生存率生存曲线

3 讨论

Arrigo等[16]对137例心脏同步化治疗的慢性心力衰竭患者进行临床研究,评估sCD146的来源及患者的长期预后情况,结果显示外周高浓度的sCD146与2 a时心力衰竭住院、死亡、心脏移植、左心室辅助装置植入等不良事件的发生风险增加相关,sCD146基线浓度增加10倍与不良预后加倍相关,本研究与这一结论相似。本研究发现sCD146是维持性腹膜透析患者发生不良事件的独立危险因素。sCD146作为全身充血的标志物,可在外周静脉血管受到机械性牵拉刺激时释放,研究证实sCD146与体重增加和下腔静脉直径呈正相关[16-19],sCD146能够独立于心脏状态更真实反映体内水负荷状态。容量负荷超载在腹膜透析患者体内普遍存在[20],本中心既往研究显示sCD146与血液透析患者的体内多余水相关[15],也提示sCD146可能在腹膜透析水负荷状态评估中具有一定作用[21]。而水负荷的增加往往与透析患者超滤不充分、白蛋白水平低及高血压等相关,因此透析患者容量负荷过重增加心脑血管疾病的不良事件发生[22-23]。

但是Arrigo等[24]的另一研究证实了sCD146作为全身充血的非心脏成分标志物,过度水合状态的血液透析患者心脏收缩障碍与水负荷过多相关的高全因死亡率增加有关,而与sCD146浓度无关。本文的研究结论与此研究略有差异,原因可能有以下几种,一是sCD146已被证实是全身充血的标志物,即水负荷增加,在长期外周充血的情况下,无论是来源于心脏成分或者非心脏成分,均会影响心脏的结构及功能,更加容易导致心力衰竭等不良事件的发生[25];二是研究的终点事件不同,本文随访的终点事件是因心力衰竭加重住院等不良事件,而Arrigo等[24]研究的终点是全因死亡事件;三是本研究随访的时间长达24个月,而Arrigo等[24]的随访时间是1 a,因此sCD146与患者预后的相关性较差。

本研究发现BMI是腹膜透析患者发生不良事件的独立危险因素,这与肖祥等[26]的研究结果相似,随着BMI的升高,会导致高脂血症的发生,而高脂血症也是发生心脑血管等不良事件的危险因素,且高BMI患者总体水比低BMI增加,导致水负荷过重,这两者导致心血管等不良事件的发生,高BMI也会使患者透析充分性下降[27],导致患者预后不佳。

本研究中,分成两组后两组生存曲线差异无统计学意义,可能是透析患者心脑血管不良事件等发生不仅受容量负荷等的影响,还可能受随访依从性、医疗政策等的影响[28-29],也可能本研究样本量小,从而影响结果。

本文创新点在于sCD146作为腹膜透析水负荷状态的指标在腹膜透析不良事件预后方面的评估价值。研究的局限性在于本文样本量较小,需进一步扩充样本量进行验证,并延长随访时间。另外本文为单中心研究,可能会存在研究偏倚。

综上,本研究发现sCD146浓度是腹膜透析患者发生心脑血管不良事件的独立危险因素,因此透析患者容量管理至关重要,可减少心脑血管等不良事件的发生,提高患者无不良事件生存率。