男性尖锐湿疣患者血清IL-12、IL-10水平及其对复发的预测价值

郝伟丽,常海燕,张恒坡,曹冰青

(安阳地区医院 a.皮肤科;b.门诊部,河南 安阳 455000)

尖锐湿疣(condyloma acuminatum,CA)是一种由人乳头状瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染所引起的性传播疾病,呈丘疹样、乳头样、菜花样赘生物,可发生于冠状沟、包皮、龟头、系带、尿道口等部位,既可散发存在,也可多个病灶融合[1]。临床研究显示,动态监测血清白细胞介素-12(interleukin-12,IL-12)、白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)水平,能为临床治疗CA效果评估及预测CA复发提供参考[2]。其中,IL-12、IL-10属Th1、Th2型细胞亚群常见因子,受免疫功能异常影响,IL-12、IL-10在CA患者中呈异常表达趋势。为了进一步证实上述因子对CA治疗效果的评估和CA复发的预测。本研究选取112例CA患者作为研究对象,旨在探讨男性CA患者CO2激光联合5-氨基酮戊酸光动力疗法(5-aminolaevulinic acid-based photodynamic therapy,ALA-PDT)治疗前后血清IL-12、IL-10的变化及对复发的预测价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2020年1月至2021年6月于安阳地区医院接受治疗并随访至2022年1月的112例CA患者作为研究对象,根据患者治疗后是否复发分为复发组(n=23)与未复发组(n=89)。诊断标准:符合《尖锐湿疣临床诊疗与防治指南(一)》[3]中的诊断标准。纳入标准:(1)皮损位于生殖器或肛周黏膜;(2)疣体直径<10 mm,疣体数目3～8个;(3)入选前未经过任何治疗。排除标准:(1)存在CO2激光、ALA-PDT治疗禁忌证;(2)认知障碍;(3)合并严重免疫功能下降。112例患者年龄20～46(32.25±2.45)岁,病程1～6(3.21±0.80)个月,疣体直径1～10(5.12±1.05)mm。本研究经医院医学伦理委员会批准,纳入对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法(1)资料收集。设计统一的病例调查表,由医生收集患者临床资料,包括年龄、婚姻情况、吸烟史、饮酒史、受教育程度、正常使用安全套、皮损数量、皮损部位、HPV感染情况、治疗前IL-12、IL-10水平等。饮酒史定义为饮酒时间≥5 a,每日酒精量>40 g,包含现在饮酒者、戒酒者;吸烟史定义为累积吸烟6个月以上或一生中连续吸烟6个月以上,平均每日吸烟≥1支,包含现在吸烟者、戒烟者。(2)治疗方法。先用碘伏消毒皮损处,经局部麻醉后采用CO2激光烧灼,至肉眼可见疣体区域皮肤黏膜组织气化,术后即采用ALA-PDT治疗,即将0.5 mL配套凝胶加入ALA(上海复旦张江生物医药股份有限公司)中,混匀后配制成20%的ALA凝胶,再均匀涂抹在原皮损处及其周围2 cm,用塑料薄膜包裹,于4 h后采用LED-IB型艾拉光动力治疗仪(武汉亚格光电技术股份有限公司)照射,波长635 nm,能量密度100 J·cm-2,照射时间20～30 min,每周1次,共治疗3次。

1.3 观察指标(1)疗效评价。观察患者皮损是否完全或部分消退,完全消退为皮损处皮肤黏膜恢复正常,醋酸白试验阴性,且3个月内无新疣体出现;部分消退为皮损缩小程度≥50%;轻微消退为皮损缩小程度<50%;治愈为完全消退。(2)生化指标。分别在治疗前和治疗3个月后采集患者清晨空腹血5 mL,3 500 r·min-1离心10 min,采用双抗体夹心法测定IL-12、IL-10水平。(3)复发情况。于治疗3个月后对患者进行为期6个月的随访,以疣体去除后于随访期间在原皮损处或周围出现新的疣体判定为复发;并采用双抗体夹心法测定复发者与未复发者IL-12、IL-10水平。

2 结果

2.1 疗效112例CA患者在CO2激光治疗后均出现溃疡、糜烂、疼痛等表现,2～3周后创面愈合;ALA-PDT治疗期间无严重不良反应出现,仅有2例患者出现疼痛难耐,并在治疗后第1～2天出现局部水肿,偶尔伴有烧灼感,第3天水肿消退,无糜烂、渗液等表现。完全消退101例(90.18%),部分消退11例(9.82%)。治疗后血清IL-12水平高于治疗前,IL-10水平低于治疗前(P<0.05)。随访6个月内共有23例(20.54%)患者复发,其中肛周11例(9.82%),包皮5例(4.46%),尿道口4例(3.57%),冠状沟3例(2.67%)。见表1。

表1 治疗前后血清IL-12、IL-10水平比较

2.2 复发组与未复发组一般资料比较复发组与未复发组在年龄、婚姻情况、吸烟史、饮酒史、受教育程度、正常使用安全套方面比较,差异无统计学意义(P>0.05),而在皮损数量、皮损部位、HPV感染情况、治疗前IL-12、IL-10水平方面,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 复发组与未复发组的一般资料比较

2.3 logistic回归分析以复发为因变量(复发=1,未复发=2),以皮损部位(多个=1,单个=2)、HPV感染情况(多重感染=1,单一感染=2)、皮损数量、治疗前IL-12、IL-10水平为协变量,经二元logistic回归分析显示,多个皮损部位、多重HPV感染、皮损数量增加及治疗前血清IL-12下降、IL-10升高是影响CA患者复发的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 影响CA患者复发的二元logistic回归分析

2.4 相关性分析Pearson相关性分析显示,皮损数量与IL-10呈正相关(P<0.05);Spearman相关性分析显示,HPV感染情况、皮损部位与IL-12呈负相关,与IL-10呈正相关(P<0.05)。见表4。

表4 一般资料与血清IL-12、IL-10的相关性分析

2.5 预测效能分析ROC曲线分析显示IL-12、IL-10预测CA复发的曲线下面积(area under the curve,AUC)分别为0.920、0.709,敏感度分别为95.70%、91.30%,特异度分别为89.90%、50.60%。见表5。

表5 IL-12、IL-10预测CA复发效能

3 讨论

目前临床对于CA常采用激光、冷冻、微波、电灼等物理方法治疗。但实践发现上述仅能肉眼去除疣体,对于潜伏感染或亚临床感染所致CA复发无效[4]。并且相关研究表示,多次物理治疗可产生尿道狭窄、肛门狭窄、排尿分叉等严重不良反应,同时也会让患者产生恐惧心理,不利于今后生活和工作。ALA-PDT属肿瘤消融技术,广泛用于各种体表肿瘤治疗中。近年来,随着临床对其进一步应用,发现在CA中也取得较好疗效,可能与ALA-PDT设计了专门的光纤治疗头有关,可用于以往较为棘手的隐蔽部位,如肛管腔口、尿道等,加之其具有较高的选择性,能在降低CA病灶HPV病毒载体量和消除局部潜在HPV感染的同时,避免对周围组织的损伤,大大提高了安全性并降低不良反应发生率[5-6]。针对ALA-PDT作用机制分析,发现外源性ALA作用于病灶区域,通过将病毒载体量高、复制活跃的HPV感染组织,包括临床、亚临床及潜伏感染的HPV组织靶向性富集,并绕过反馈抑制系统,使细胞合成大量的原卟啉X,经光源照射后,产生单态氧和自由基,在其达到一定浓度时可杀灭增生活跃细胞,使HPV感染组织凋亡、坏死[7-8]。但也存在不足,因药物渗透力和激光穿透力有限,仅适用于较小皮损,对于较大皮损效果欠佳[9]。基于该点,有研究提出在ALA-PD基础上加用CO2激光,以此增强疗效,降低复发率[10]。在本研究中,实施上述方法联合治疗的112例CA患者,其治愈率高达90.18%;与乔福萌[11]研究结果基本一致,由此可见,两者联合治疗效果更佳。

临床研究发现,细胞免疫功能会受CA的发生发展、转归等因素影响,即出现自然杀伤细胞和T淋巴细胞亚群异常、细胞因子失衡等情况[12]。譬如IL-12属Th1型细胞亚群常见因子,通过介导细胞因子,发挥抗病毒作用[11];IL-10属Th2型细胞亚群常见因子,通过介导体液免疫,增强机体抵抗力。但在CA患者中,因存在Th1、Th2淋巴细胞分泌细胞因子交互作用失衡现象,导致Th1、Th2细胞亚群平衡失调,Th1/Th2平衡飘移至Th2方向,为HPV病毒免疫逃逸致其增殖和转移提供有利条件[13]。有研究指出,当人体免疫功能受损,无法建立有效免疫反应时,对于HPV的入侵无法阻止,通过诱导CA,造成疾病持续发展[14]。本研究中,112例CA患者治疗前IL-12、IL-10水平均出现异常表达状态,但治疗后,IL-12较治疗前升高,而IL-10降低。可能是CO2激光与ALA-PDT的联合治疗能通过杀灭HPV,改善免疫功能受损情况[15]。本研究结果显示,复发组的IL-12水平低于未复发组,IL-10高于未复发组。针对IL-12、IL-10的研究表示,动态监测该指标水平,能为预测CA复发提供参考[16]。本文为了进一步证实IL-12、IL-10预测CA复发的价值,将其纳入ROC曲线中,结果显示,IL-12、IL-10水平在预测CA复发中具有一定价值。针对CA复发,本文发现可能与多个皮损部位、多重HPV感染、皮损数量等有关,同时也会对IL-12、IL-10表达产生影响,在相关性分析模型中可见,皮损数量与IL-10呈正相关,HPV感染情况、皮损部位与IL-12呈负相关,与IL-10呈正相关,证实了上述因素对IL-12、IL-10的影响,临床应提高重视[17]。

综上所述,血清IL-12、IL-10在男性CA患者中呈异常表达,CO2激光ALA-PDT治疗有利于降低IL-10和提高IL-12水平,并对IL-12、IL-10动态监测有利于为预测CA复发提供重要参考。