扩张型心肌病短期预后的影响因素

耿红亮,张正伟,郑鹏帅,张宪明

(安阳市人民医院 心血管内科,河南 安阳 455000)

扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy,DCM)是以心脏一侧或双侧心腔扩大,心肌收缩功能减低,常发生心律失常、栓塞或猝死等并发症为特征的心肌病,既有遗传因素又有非遗传因素参与其发病[1]。近年来不断有新的药物和方法用于DCM的治疗,但其预后仍较差,给社会及家庭带来沉重负担,因此对DCM患者的预后进行危险分层并早期规律治疗显得至关重要[2]。随着医疗技术的发展,钆增强心脏磁共振成像和基因检测已成为预测DCM心源性猝死发生的有效方法[3],但其有检查成本高及基层医疗机构难以开展等缺点。半乳糖凝集素3(galectin-3,Gal-3)属于β-半乳糖凝集素家族成员之一[4]。有研究表明,Gal-3在心肌成纤维细胞内水平较高,但在正常心肌层心肌细胞内的水平很低,几乎不能检测到[5]。Sharma等[6]的研究发现,将外源性Gal-3注射至正常大鼠血液中后,心脏成纤维细胞明显增殖,其能促进心肌纤维化并参与心室重塑的进程,提示Gal-3可能参与DCM的发生发展,对预后有一定的影响,可能成为新的治疗靶点。本研究旨在探讨DCM短期预后的影响因素,重点探讨Gal-3对DCM短期预后的影响。

1 对象和方法

1.1 研究对象选取2018年5月至2020年7月安阳市人民医院心血管内科收治的197例确诊为DCM的患者,随访18个月,根据是否出现心源性死亡或心力衰竭再入院分为有事件组和无事件组。纳入标准:参照2018年发布的《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》[7]的诊断标准。具体如下:(1)有心力衰竭的临床表现;(2)超声心动图具有心室扩大和心肌收缩功能降低的客观证据,①左室舒张末期内径(left ventricular end diastolic diameter,LVEDD)>5.0 cm(女性)和>5.5 cm(男性);②左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)<45%。排除标准:(1)合并有高血压、心脏瓣膜病、酒精性心肌病、先天性心脏病或缺血性心肌病等能引起的心力衰竭;(2)合并有肝、肾、肺等重要器官功能受损;(3)合并有免疫性疾病、慢性炎症、肿瘤等能引起心肌纤维化。本研究经医院医学伦理委员会审核通过,受试者和家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 调查方法

1.2.1资料收集 收集入选患者的年龄、性别、体重指数、纽约心脏病协会(New York Heart Disease Association,NYHA)心功能分级、收缩压、高血压史、糖尿病史、吸烟史、实验室检查结果和心电图、超声心动图检查结果及治疗药物等临床资料。

1.2.2实验室检查结果测定 (1)Gal-3的测定:入院后24 h内采集空腹状态下肘静脉血5～6 mL,置于含有分离胶促凝剂的采血管中,以3 000 r·min-1离心10 min,室温静置1 h后取上层血清,置于-80 ℃冰柜冷藏备检,采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血清Gal-3水平,Gal-3试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技有限公司,实验步骤严格按说明书操作。(2)血白细胞计数、血红蛋白、脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)、白蛋白、肌酐等指标采用本院化验室结果。

1.3 随访对所有入选患者进行为期18个月的随访,随访方式包括电话随访、门诊复查、再住院资料收集,每月随访1次,记录患者在随访期间出现终点事件情况,随访终点定义为心源性死亡或因心力衰竭再入院,随访截止时间为2022年1月3日。

2 结果

2.1 随访结果经过18个月随访,纳入的197例患者无失访情况,共93例患者发生终点事件,其中心源性死亡9例,因心力衰竭再入院患者84例;未发生终点事件患者104例。根据是否发生终点事件,将入组患者分为有事件组(n=93)和无事件组(n=104)。

2.2 临床资料有事件组患者年龄更大、NYHA分级更高、肾小球滤过率(growth factor receptor,GFR)更低(P<0.05),而性别、体重指数、收缩压、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、心房颤动比较差异无统计学意义(P>0.05);实验室检查结果对比,有事件组患者BNP、Gal-3更高(P<0.05),血红蛋白、白蛋白较低(P<0.05),白细胞计数、糖化血红蛋白比较差异无统计学意义(P>0.05);心电图指标中,两组QRS波宽度比较差异无统计学意义(P>0.05);心脏彩超指标中,有事件组LVEF更低(P<0.05),LVEDD差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者治疗情况对比差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 DCM患者有事件组和无事件组临床资料对比

2.3 不良预后二分类logistic回归分析以是否发生终点事件为因变量(发生=1,未发生=0),以年龄、NYHA分级(NYHA分级≥Ⅲ级=1,NYHA分级<Ⅲ级=0)、GFR、BNP、Gal-3、血红蛋白、白蛋白、LVEF为自变量进行二分类logistic回归分析,结果显示:年龄和NYHA分级≥Ⅲ级、BNP、Gal-3为DCM不良预后的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 DCM不良预后的二分类Logistic回归分析

2.4 Gal-3对DCM患者18个月内心源性死亡或因心力衰竭再入院的预测价值采用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线分析Gal-3对DCM患者18个月内心源性死亡或因心力衰竭再入院的预测价值,结果显示:曲线下面积为0.752(P<0.001,95% CI:0.702～0.831),敏感度为0.846,特异度为0.815。

3 讨论

DCM是一类严重威胁人类健康的心肌疾病,发病隐匿,患者多在临床症状明显时才就诊,确诊时大多已呈中、重度心力衰竭,具有致死率高的特点[8]。近年来,DCM的发病率有逐渐增高的趋势,目前尚无简便、有效的评估预后的手段。因此,寻找更简单、有效的能对DCM患者进行危险分层的生物标志物,寻找新的治疗靶点具有重要意义。

本研究结果显示有事件组患者年龄更大,NYHA分级更高,BNP更高,GFR、LVEF、血红蛋白、白蛋白相对更低,进一步的二分类logistic回归分析显示年龄和NYHA分级≥Ⅲ级、BNP为DCM不良预后的独立危险因素。可能的原因为年龄越大,患者各个器官功能退化,对药物的反应性差。NYHA分级≥Ⅲ级、BNP反映心脏的功能已是共识,心脏功能越差,患者预后越差。本研究中LVEF未显示为DCM不良预后的独立危险因素,可能和样本量有关。

研究表明,Gal-3是由活化的巨噬细胞分泌的一种可溶性的β半乳糖苷结合蛋白,其在心肌炎症和纤维化患者中升高[9]。Gal-3在包括心在内的许多器官组织中表达、释放,并导致肌成纤维细胞激活,引起心肌组织的纤维化进程,导致心肌重构及心功能障碍[10-11]。Gal-3诱导的心肌重塑可能与转化生长因子β/Smad 3信号转导通路的激活有关。有研究通过抑制转化生长因子β/Smad 3信号蛋白途径,发现由Gal-3诱导的促纤维化和炎症因子的表达显著降低,心脏重塑和功能障碍不太明显[12]。非缺血性扩张型心肌病(nonischemic dilated cardiomyopathy,NIDCM)患者Gal-3水平与心肌纤维化之间的关系首先由Vergaro等[13]发现,研究中纳入了150名NIDCM患者,发现心脏磁共振成像钆延迟增强的心肌组织Gal-3呈高水平表达,这说明Gal-3参与了NIDCM患者的心肌纤维化和重构,因此可以用于识别预后不良患者。另一项由Hu等[14]主导的研究证实Gal-3水平联合心脏磁共振延迟强化成像技术比单独的心脏磁共振延迟强化成像技术对DCM患者预后的预后评估更加准确,研究中入组了85例DCM患者和107例肥厚型心肌病患者,最终得出结论,Gal-3直接参与心脏重塑和心力衰竭的进展,此外,该结论显示血清Gal-3水平和心脏磁共振延迟强化成像技术均能够准确预测DCM患者的预后。童敏等[15]研究证实Gal-3可能通过干扰Ⅰ型胶原代谢过程参与DCM的心肌纤维化以及心肌重构过程。这些研究均表明Gal-3与DCM不良预后存在密切联系。

本研究结果显示,DCM患者有终点事件组的Gal-3水平高于无终点事件组。进一步二分类logistic回归分析显示,高Gal-3水平为DCM的独立危险因素。ROC曲线分析显示,Gal-3对于预测DCM不良预后具有较好的预测价值,其敏感性及特异性均较高。

综上,年龄和NYHA分级≥Ⅲ级、BNP、Gal-3为DCM不良预后的独立危险因素,Gal-3对于预测DCM不良预后具有较好的预测价值,可为临床诊疗提供一定的参考。但本研究只是观察到上述因素之间的相关性,并未对具体机制展开研究,有待于进一步探讨。同时本研究纳入患者例数少,需要大样本量的研究进一步验证。