倾向性评分匹配评估右美托咪定对腹腔感染相关脓毒症患者术后炎症反应及肾损伤的影响

王逸平，王林华，保 鹏，刘向新，崔晓莉

（南通大学附属医院重症医学科，江苏 226001）

腹腔感染为外科常见的感染性疾病,严重时可进展为脓毒症[1],病死率可达20%[2]。早期手术控制感染源是治疗腹腔感染相关脓毒症的重要环节,但由于肠道菌群易位、内毒素血症及全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome,SIRS）等因素相互作用,部分患者术后仍可能发生脏器功能障碍[3]。急性肾损伤（acute kidney injury,AKI）是腹部大手术术后常见并发症[4],增加患者死亡及进展为慢性肾脏病的风险[5-6],术后炎症反应、血流动力学紊乱及腹高压等是导致AKI 的危险因素[7-8]。右美托咪定为高选择性α2 肾上腺素能受体激动剂,具有抑制交感活性、减轻应激及炎症反应等作用[9]。近年来研究表明,右美托咪定对机械通气或心脏手术患者的肾功能有保护作用[10-11]。本文通过电子病历系统回顾性收集我院ICU2015年1月—2021年12月收治的腹腔感染相关脓毒症患者330 例临床资料,探讨倾向评分匹配（propensity score matching,PSM）评估右美托咪定镇静对腹腔感染相关脓毒症患者术后早期炎症反应及AKI 发生的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 腹腔感染相关脓毒症患者330 例,根据术后镇静方案分为右美托咪定组75 例,非右美托咪定组255 例。右美托咪定组术后使用右美托咪定镇静直至撤离呼吸机,非右美托咪定组术后使用丙泊酚或咪达唑仑镇静直至撤离呼吸机。纳入标准：（1）年龄≥18 岁;（2）符合中国腹腔感染诊治指南（2019 版）[12]腹腔感染诊断标准,符合国际脓毒症与感染性休克治疗指南（2016 版）[13]脓毒症诊断标准;（3）已接受外科手术治疗;（4）术后给予机械通气及镇静治疗。排除标准：（1）术后有创机械通气＜48 h;（2）入住ICU 5 天内自动出院或死亡;（3）合并慢性肾脏病;（4）术后接受血液净化治疗;（5）临床资料缺失。AKI 诊断：参照改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease： Improving Global Outcomes,KDIGO）指南[14];SIRS 诊断：符合下列指标中2 项以上：（1）体温＞38 ℃或＜36 ℃;（2）心率＞90 次/分;（3）呼吸频率＞20 次/分或PaCO2＜32 mmHg;（4）WBC＞12×109/L或＜4×109/L 或未成熟粒细胞＞10%。为减少偏倚及混杂因素影响,使两组基线特征均衡可比,通过SPSS 25.0 统计学软件PSM 模块进行1∶1 匹配,匹配的变量包括年龄,性别,基础疾病（高血压、糖尿病、冠心病）,感染源,手术时间,是否合并感染性休克,入ICU时急性生理与慢性健康评分（acute physiology and chronic health evaluation scoring system Ⅱ,APACHEⅡ）,序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment,SOFA）,入科首次BUN、SCr、hsCRP 及PCT水平,设定卡钳值为0.02。结果右美托咪定组中72例与非右美托咪定组中72 例成功匹配。

1.2 统计学处理 应用SPSS 25.0 统计学软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以±s表示,组间比较采用t 检验;非正态分布的计量资料以M（QL,QU）表示,组间比较采用Mann-Whitney u 检验。计数资料以频数和百分率表示,组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。采用单因素及多因素Logistic 回归分析术后AKI 发生的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组基线资料比较 匹配前两组年龄、合并高血压、手术时间、合并感染性休克及SOFA 评分比较,差异均有统计学意义（P＜0.05）,见表1。匹配后两组年龄、性别、基础疾病、感染源、手术时间、合并感染性休克、APACHEⅡ评分、SOFA 评分、入科时肾功能及炎症反应指标比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性。见表2。

表2 匹配后两组患者基线资料比较 [n（%），M（QL，QU）]

2.2 匹配后两组炎症反应及肾功能比较 右美托咪定组第3 天hsCRP 水平低于非右美托咪定组,术后第3 天及第5 天符合SIRS 标准3 项以上的比例低于非右美托咪定组,术后SCr 峰值及术后AKI 发生率低于非右美托咪定组,差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 匹配后两组炎症反应及肾功能比较 [n（%），M（QL，QU）]

2.3 匹配后两组机械通气时间及ICU 住院时间比较 右美托咪定组机械通气时间5（4,6）d,短于非右美托咪定组的6（4,8）d,差异有统计学意义（P＜0.05）。右美托咪定组ICU 住院时间9（7,12）d,短于非右美托咪定组的11（7,14）d,但差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 术后新发AKI 影响因素分析 对匹配后患者术后发生AKI 可能的影响因素（年龄、性别、合并高血压、合并感染性休克、术后第1 天SIRS 标准≥3及使用右美托咪定）进行单因素Logistic 回归分析,然后将P 值＜0.05 的变量纳入多因素Logistic 回归分析,结果显示合并感染性休克（OR=4.293,95%CI 1.586～11.621,P=0.004）及术后第1 天符合SIRS 标准≥3 项（OR=3.313,95%CI 1.134～9.684,P=0.029）增加术后AKI 发生的风险,使用右美托咪定镇静降低术后AKI 发生的风险（OR=0.384,95%CI 0.160～0.920,P=0.032）。见表4。

表4 匹配后患者术后新发AKI 的单因素和多因素Logistic 回归分析

3 讨 论

腹腔感染的常见原因包括消化性溃疡穿孔、胃肠道恶性肿瘤合并穿孔、肠梗阻及肠坏死等[12]。早期外科干预控制感染源及合理应用抗生素是关键治疗环节,但手术相关的创伤应激可能对机体构成二次打击,使处于预激活状态的免疫系统爆发性激活,加之肠道屏障功能破坏及细菌毒素易位等因素,导致大量炎症细胞活化及炎症介质释放,引起失控的全身炎症反应及组织器官损伤[9]。炎症反应失调导致的肾小球毛细血管内皮受损及肾小管细胞凋亡,在脓毒症患者AKI 的发生中起着重要作用[15]。右美托咪定具有镇静镇痛、抗焦虑及降低交感应激等广泛的药理学作用,通过结合中枢及外周α2-肾上腺素能受体减轻交感神经系统应激状态,通过结合单核巨噬细胞表面α2-肾上腺素能受体抑制促炎因子的产生[16-17]。有Meta 分析显示,术中输注右美托咪定能降低患者IL-6、TNF-α 和CRP 水平,提高NK 细胞、B细胞及CD4+T 细胞表达,增加CD4+/CD8+和Th1/Th2细胞比值,降低围术期患者应激,改善免疫功能[9]。另一项纳入19 项随机对照试验的Meta 分析显示,与丙泊酚、咪达唑仑等镇静剂相比,右美托咪定能降低脓毒症患者IL-6、TNF-α 水平[18]。CRP 是炎症反应标志物,PCT 与脓毒症患者感染严重程度及炎症反应程度相关。一项多中心随机临床研究显示,机械通气的脓毒症患者接受右美托咪定镇静,在最初14 天内CRP 和PCT 水平低于非右美托咪定组[19]。本研究通过PSM 匹配后,两组患者年龄、性别、基础疾病、感染源、手术时间、病情严重程度无明显差异,结果显示右美托咪定组术后第3 天hsCRP 水平、术后第3 天和第5 天SIRS 标准符合3 条以上患者的比例低于非右美托咪定组,差异均有统计学意义（P＜0.05）,提示腹腔感染相关脓毒症患者术后使用右美托咪定镇静可减轻炎症反应。

动物实验表明,右美托咪定对脓毒症器官功能的保护包括抗炎、抑制细胞凋亡及抗氧化应激等机制[20]。与其他镇静药物相比,右美托咪定可降低脓毒症患者血肌酐水平,改善SOFA 评分中肾功能相关分值[10]。基于MIMIC-IV 数据库中2 192 例脓毒症相关AKI 患者的临床资料分析显示,在0.3～1 μg/kg·h剂量范围内右美托咪定可以促进肾功能的恢复[21]。本研究结果显示,与非右美托咪定组比较,术后SCr峰值及AKI 发生率低于非右美托咪定组,差异均有统计学意义（P＜0.05）。多因素Logistic 回归分析显示,合并感染性休克及术后第1 天符合SIRS 标准3条以上是腹腔感染相关脓毒症患者发生AKI 的独立危险因素,而使用右美托咪定能降低术后AKI 的发生风险。右美托咪定组患者术后AKI 发生率较低,可能与右美托咪定较好控制术后早期过度炎症反应,从而对肾功能起到保护作用有关。此外,本研究发现,与非右美托咪定组比较,右美托咪定组患者术后机械通气时间缩短,可能由于右美托咪定使患者处于浅镇静状态,减少呼吸抑制,而非右美托咪定组使用咪达唑仑镇静导致部分患者苏醒延迟。