贝伐珠单抗辅助常规化疗治疗非小细胞肺癌的临床效果与安全性

夏航彪,曾瑜

肺癌是临床常见的呼吸系统恶性肿瘤,可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)两种病理类型,NSCLC发生率高达80%[1];与小细胞肺癌相比,NSCLC肿瘤细胞的生长分裂更慢,扩散和转移更晚,有75%的患者就诊时病情已进展至中晚期,错过了最佳手术时机,因此建议化疗以延长患者生存期[2]。目前多采取含铂类双药联合常规化疗,但存在疗效不佳、敏感性低、病灶易转移复发等问题,在常规化疗基础上实施合理的辅助治疗可提高疗效、贝伐珠单抗属于血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂,通过与VEGF异构体结合起到抑制肿瘤细胞生长的作用。本研究观察贝伐珠单抗辅助常规化疗治疗NSCLC的临床效果与安全性,结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2017年1月—2020年2月四川省遂宁市中心医院收治的92例NSCLC患者临床资料,根据治疗方案不同分为观察组和对照组,各46例。观察组男33例,女13例;年龄34～72(51.30±2.97)岁;TNM分期:Ⅲa期9例,Ⅲb期16例,Ⅳ期21例;病理类型:大细胞癌4例,腺癌42例。对照组男35例,女11例;年龄36～74(51.27±3.03)岁;TNM分期:Ⅲa期10例,Ⅲb期14例,Ⅳ期22例;病理类型:大细胞癌3例,腺癌43例。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医学伦理委员会审批通过,患者及家属均签署知情同意书。

1.2 选择标准 纳入标准:符合《非小细胞肺癌临床实践指南》[3]相关的NSCLC诊断标准,经细胞学检查或病理组织检查确诊;TNM分期Ⅲ～Ⅳ期。排除标准:肺癌驱动基因(+)、存在放化疗禁忌者;肿瘤侵犯大血管、发生脑转移者;合并其他恶性肿瘤患者;存在严重感染、心肾等重要器官功能障碍患者;抗凝治疗的患者。

1.3 治疗方法 对照组采取DDP方案治疗,给予注射用顺铂(山东齐鲁制药有限公司生产)+紫杉醇注射液(扬子江药业集团有限公司生产),顺铂40 mg/d,持续给药1～3 d,紫杉醇260 mg/m2,第1天给药,持续治疗21 d为1个疗程,共治疗4个疗程。

观察组在DDP化疗方案基础上采用贝伐珠单抗注射液(齐鲁制药有限公司生产)辅助治疗,剂量7.5～15.0 mg/kg2溶于生理盐水100 ml静脉滴注,首次滴注时长需≥90 min,每21天静脉滴注1次,于DDP化疗周期第1天给药,持续治疗21 d为1个疗程,共治疗3个疗程。

2组治疗期间均采取护胃、水化、止吐、保肝等常规干预,输液后静注呋塞米注射液(河南润弘制药股份有限公司生产)20 mg,每天1次。

1.4 观察方法与方法 比较2组患者近期疗效,治疗前后肿瘤标志物水平、相关细胞生长因子水平、T淋巴细胞亚群变化,不良反应和1年生存率。

肿瘤标志物检测放射免疫法对糖类抗原125(CA125)、血清癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)表达水平;以酶联免疫吸附法对相关细胞生长因子[碱性纤维细胞因子(bF-GF)、VEGF]表达水平进行检测;采用全自动化学发光免疫分析仪(西门子Centaur-XP)对T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)进行检测,试剂盒由上海罗氏制药公司提供。

1.5 疗效评价标准 参照世界卫生组织实体瘤疗效评定标准(RECIST)[4],分为完全缓解(CR):患者所有病灶均完全消失且维持时间>4周;部分缓解(PR):肿瘤病灶纵横径乘积缩小幅度>50%且维持时间>4周;稳定(SD):未达到部分缓解和进展标准;进展(PD):肿瘤病灶纵横径乘积增加幅度>25%,或有新的病灶出现。总有效率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 近期疗效比较 观察组患者近期总有效率为91.30%,高于对照组的67.39%,差异有统计学意义(χ2=8.026,P=0.005),见表1。

表1 对照组与观察组近期疗效比较 [例(%)]

2.2 肿瘤标志物、相关细胞生长因子表达水平比较 治疗前,2组患者CA125、CEA、CYFRA21-1、bF-GF、VEGF水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组CA125、CEA、CYFRA21-1、bF-GF、VEGF水平均较治疗前降低,且观察组低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后肿瘤标志物、相关细胞生长因子表达水平比较

2.3 T淋巴细胞亚群比较 治疗前,2组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,观察组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+高于治疗前,且观察组高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后T淋巴细胞亚群水平比较

2.4 不良反应比较 2组均有不良反应发生,严重程度为Ⅰ～Ⅱ度,观察组不良反应(血小板减少、白细胞减少、骨髓抑制、肝功能损伤、恶心呕吐)发生率均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01),见表4。

表4 对照组与观察组不良反应比较 [例(%)]

2.5 生存率比较 观察组1年生存率为82.61%(38/46),高于对照组的63.04%(29/46),差异有统计学意义(χ2=4.449,P=0.035)。

3 讨 论

NSCLC患者临床症状以食欲降低、体质量下降、呼吸困难、疲惫乏力、咳嗽、咯血、痰血、低热、胸部胀痛为主,对患者生命健康造成严重影响,从肿瘤转移机制来看,NSCLC多为血行转移,其原因为血管为癌细胞增殖提供所需营养,导致癌细胞迅速生长并扩散至其他器官组织。因此有效清除癌细胞组织相关血管系统,抑制且营养供给途径是控制病情进展的关键措施。以往临床治疗NSCLC时多采取顺铂、卡铂、吉西他滨、紫杉醇等药物进行化疗,虽然可抑制肿瘤进展,但常规化疗会导致患者T淋巴细胞亚群表达降低,本研究结果发现联合紫杉醇治疗后,虽然能控制T淋巴细胞亚群降低的征象,但存在多种不良反应,对预后质量造成不良影响,因此需在常规化疗基础上辅助用药,从而提高临床疗效,减少化疗不良反应。

本研究结果显示:观察组近期总有效率高于对照组;治疗后观察组血清CA125、CEA、CYFRA21-1、bF-GF、VEGF水平低于对照组;观察组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+高于对照组;观察组1年生存率为82.61%,高于对照组的63.04%;观察组不良反应(血小板减少、白细胞减少、骨髓抑制、肝功能损伤、恶心呕吐)发生率均低于对照组,差异有统计学意义。原因分析:(1)贝伐珠单抗属于重组人源化单克隆抗体血管新生阻断剂,与癌细胞组织释放的VEGF竞争性结合后能发挥阻断癌组织血管新生、抑制癌细胞生长的作用,贝伐珠单抗的靶向性特殊,一是可切断癌组织营养供应途径,二是对供应血管有疏通作用,可协助其他抗癌药物在癌组织中集中[5]。与DDP化疗方案联用时,可改善癌组织结构、功能和微环境等异常血管,促进顺铂、紫杉醇等药物到达病灶,强化抗癌效果。王道峰等[6]研究结果显示,在DDP化疗基础上辅助应用贝伐珠单抗治疗老年局部晚期NSCLC,患者有效率提升至90.08%,1年生存率为85.00%,本次研究结果与之相一致。(2)NSCLC患者血清CA125、CEA、CYFRA21-1表达异常升高,其中CA125属于多聚糖蛋白,随病情进展程度而升高,CEA为特异性人类胚胎抗原酸性糖蛋白,由肿瘤细胞分泌,TNM分期越晚则其表达越高,CYFRA21-1为细胞角蛋白可溶性片段,在肿瘤上皮细胞中表达较高,肺癌患者分期越晚,淋巴结转移越严重则其表达水平越高。贝伐珠单抗辅助DPP化疗时,顺铂/紫杉醇可降低NSCLC患者血清肿瘤标志物表达,贝伐珠单抗则可修正异常血管,为化疗药物高浓度聚集提高条件,从而共同发挥降低血清CA125、CEA、CYFRA21-1异常高表达,拮抗肿瘤细胞活性的作用。(3)周建娅等[7]认为抗血管生成是近年来治疗肿瘤侵袭和转移的新靶点,NSCLC患者临床分期与血清bF-GF、VEGF表达水平升高明显相关。贝伐珠单抗能以VEGF、bF-GF为治疗靶点发挥增加血管通透性、抑制血管内皮细胞分裂增殖的作用[8];与DDP化疗联用时,高浓度顺铂可直接杀伤肿瘤细胞,多西紫杉醇则属于抗微管类药物,与微管蛋白结合后能诱导肿瘤细胞凋亡,贝伐珠单抗则可阻断新生血管生成,发挥协同增效作用。(4)以顺铂+紫杉醇为主的常规化疗虽然可抑制肿瘤进展,但会导致患者T淋巴细胞亚群水平降低,引发多种不良反应,影响到预后效果[9]。贝伐珠单抗则属于重组人源化IgG1抗体,用药后可诱导肿瘤血管退化,阻断肿瘤细胞的营养供应途径,避免新生肿瘤血管和肿瘤细胞转移,从而可改善肿瘤病灶和血管间的渗透压,维持T淋巴细胞亚群稳定,减少化疗不良反应发生[10]。(5)在安全性方面,贝伐珠单抗可通过抑制血管新生因子表达起到改善患者免疫功能的效果,促癌组织血管正常化改变,因此可降低血小板减少、白细胞减少、骨髓抑制等化疗不良反应,延长患者生存期。但值得注意的是,贝伐珠单抗与常规化疗药物的作用机制存在差别,作用机制特殊,用药过程中仍需加强不良反应监测,并采取对应的干预处理,进一步降低不良反应发生率,提高用药安全性。

综上所述,贝伐珠单抗辅助常规化疗近期总有效率高,能降低肿瘤标志物和相关细胞生长因子表达,改善T淋巴细胞亚群水平,且不良反应发生率低,值得应用与推广。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。