临床药师参与甲巯咪唑致粒细胞缺乏患者合并感染的药学监护

毛慧慧,洪磊

甲状腺功能亢进症(甲亢)是内分泌系统中常见的疾病,而甲巯咪唑是治疗甲亢的主要药物之一,但可引起粒细胞缺乏、肝损伤、中性粒细胞胞质抗体阳性血管炎等严重不良反应。其中粒细胞缺乏患者由于机体的防御机能下降容易继发感染,严重者可出现脓毒症、多脏器功能不全、甲亢危象、甚至死亡。本文报道1例临床药师参与甲巯咪唑致粒细胞缺合并感染患者的药学监护过程,探讨对该类患者的药学监护要点,为建立该类药学监护模式提供参考。

1 病例概况

患者,女,40岁,主因“怕热、消瘦1年,发热、咽痛1 d”于2020年10月4日入院。患者2020年10月2日无明显诱因出现怕热,伴多汗、易饥,并出现消瘦,1年来体质量减轻6.5 kg,伴活动后气喘、心悸,初未重视未诊治,上述症状进行性加重。患者2020年9月5日就诊于我院门诊,查甲状腺功能提示:游离三碘甲状原氨酸(FT3)12.58 ng/L,游离甲状腺素(FT4)4.12 ng/dl,促甲状腺激素(TSH)0.0020 μIU/ml,抗甲状腺球蛋白抗体231.7 kIU/L,甲状腺过氧化物酶抗体>600.0 kIU/L, 促甲状腺素受体抗体36.89 IU/L;血常规提示:白细胞计数5.45×109/L,中性粒细胞2.99×109/L,血小板239×109/L,C反应蛋白0.51 mg/L,考虑“弥漫性毒性甲状腺肿”,予口服“甲巯咪唑10 mg,每天3次,普萘洛尔缓释片40 mg,每天1次”,症状较前好转。2020年9月23日患者于门诊复查甲状腺功能提示:FT35.57 ng/L,FT42.38 ng/dl,TSH 0.0010 μIU/ml;血常规提示:白细胞计数4.53×109/L, 中性粒细胞2.16×109/L,血小板211×109/L;肝功能提示正常。患者2020年10月3日无明显诱因出现发热,最高体温达39.0 ℃,伴咽痛,伴畏冷、寒战,无咳嗽、咯痰,无鼻塞、流涕,无头晕、头痛等不适,急诊血常规提示:白细胞计数0.54×109/L,中性粒细胞计数0.02×109/L,中性粒细胞比率3.70%, C反应蛋白144.30 mg/L,降钙素原8.78 ng/ml,肝功能提示:总胆红素37.7 μmol/L,直接胆红素17.4 μmol/L,遂由急诊拟“弥漫性毒性甲状腺肿;药物性粒细胞缺乏;胆汁淤积性肝炎”收入院。体格检查:T 37.1 ℃,P 106 次/min,R 21 次/min,BP 115/75 mmHg,神志清楚,急性病容,平车入院。咽充血,双侧扁桃体Ⅱ度肿大,有充血,可见脓性分泌物。甲状腺Ⅱ度肿大,质软,表面光滑,未及结节,无压痛,未闻及血管杂音。呼吸急促,双肺叩诊呈清音,双肺呼吸音粗,其余部位检查未见明显异常。

治疗过程:患者入院后考虑诊断为弥漫性毒性甲状腺肿、粒细胞缺乏、急性化脓性扁桃体炎,立即停用甲巯咪唑,治疗上给予升白、抗感染、控制心室率、阻断甲状腺激素毒性作用、保肝等治疗:(1)给予粒细胞刺激因子(G-CSF)300 μg,每天1次升白细胞治疗;(2)先后予阿莫西林克拉维酸钾、亚胺培南西司他丁、哌拉西林他唑巴坦抗感染治疗;(3)给予普萘洛尔控制心室率、氢化可的松抑制T4向T3转换,阻滞甲状腺激素释放。同时给予复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸保肝退黄对症治疗,经过治疗后患者未再发热,症状缓解,粒细胞升至正常水平,炎性指标明显下降,感染控制,病情好转,于2020年10月27日办理出院,择期行131I治疗。

2 药学监护

2.1 升白细胞治疗 本例患者1月前服用甲巯咪唑10 mg,每天3次,服药前血常规正常,服用甲巯咪唑34 d后发生粒细胞缺乏。临床药师查阅文献显示甲巯咪唑所致粒细胞缺乏通常发生在给药后30～90 d内,特别发生在用药2周～2个月内[1]。故本例患者服用甲巯咪唑发生粒缺的时间与文献报道的一致。同时患者无服用其他药物,粒细胞缺乏不能通过并用药物和疾病进展来解释,临床药师考虑患者粒细胞缺乏与服用甲巯咪唑相关。

参考《中国甲状腺疾病诊治指南—甲状腺功能亢进症》[2],G-CSF可促进骨髓恢复。G-CSF通过多种机制调节中性粒细胞产生,还可直接作用于前体细胞,使其更易增殖分化为中性粒细胞。该患者2020年10月3日血常规提示中性粒细胞0.02×109/L,粒细胞严重缺乏,故入院后临床药师建议使用G-CSF升白细胞。使用G-CSF过程中临床药师提醒密切监测白细胞及中性粒细胞水平,注意有无过敏反应、骨痛等不良反应。经上述升白细胞治疗,患者粒细胞升至正常水平。

2.2 抗感染药物治疗 中性粒细胞缺乏患者由于免疫功能低下,炎症相关临床症状和体征常不明显,病原菌及感染灶也不明确,发热可能是感染的唯一征象。患者入院后有发热、咽痛表现,查体扁桃体肿大伴脓性分泌物,故考虑急性化脓性扁桃体炎,予阿莫西林克拉维酸钾抗感染治疗,入院第3～5天体温恢复正常,降钙素原较前下降,咽痛较前好转。入院第6天患者体温回升,最高体温38.0 ℃,入院第8天最高体温仍39.0 ℃,粒细胞仍严重缺乏,故除扁桃体外的其他部位严重感染不能排除;考虑患者粒细胞缺乏已持续>7 d,属于粒细胞缺乏伴发热的高危患者,同时患者仍发热,且合并未控制的甲亢危象前期,病情危重,目前无药敏结果,临床药师建议将阿莫西林克拉维酸钾改为亚胺培南西司他丁钠加强抗感染治疗。研究显示,与无粒细胞减少的患者相比,粒细胞减少的患者更常出现亚胺培南西司他丁相关的恶心呕吐,因此在使用亚胺培南西司他丁钠期间需关注患者有无恶心或呕吐症状[3]。患者使用亚胺培南西司他丁钠3 d后,体温恢复正常,入院第14天,中性粒细胞2.89×109/L,患者无发热,有抗生素降阶梯指征,故临床药师建议将亚胺培南西司他丁钠改为哌拉西林钠他唑巴坦抗感染治疗,注意患者有无出血表现,密切监测血常规。入院第18天,患者无咽痛、发热,中性粒细胞正常,予考虑停用抗菌药物,密切关注患者生命体征。患者经上述抗感染治疗,炎性指标明显下降至正常,感染得到有效控制。

2.3 抗甲亢药物治疗 患者入院后反复发热,咽痛明显,合并感染,伴心悸、喘息,心电监护仍示心动过速,心率>102 次/min(5分),生化示胆红素升高,有黄疸表现(20分),有感染诱因(10分),故甲亢危象评分为35分,达甲亢危象前期,因怀疑甲巯咪唑相关性粒细胞缺乏症可能,故临床药师建议停用甲巯咪唑,不建议换用丙硫氧嘧啶治疗。考虑当前患者甲状腺功能较高,且存在严重感染征象,将增加诱发甲亢危象的风险,对于不能服用硫脲类药物的患者,临床药师建议在普萘洛尔40 mg,每天2次的基础上加用氢化可的松100 mg,每天2次抑制T4向T3转化,此外糖皮质激素本身还有促进骨髓中性粒细胞向外周释放从而升高粒细胞的作用[4];必要时可予碘溶液抑制甲状腺激素的释放、胆汁酸螯合剂考来烯胺减少甲状腺激素的肝肠循环,同时监测患者心率、血压、血糖、甲状腺功能。患者经上述抗甲亢治疗,甲状腺功能得到良好控制,降低了甲亢危象的风险,为接下来的131I治疗奠定基础。

3 讨 论

抗甲状腺药物主要为磺脲类药物,在我国主要应用的是甲巯咪唑和丙硫氧嘧啶。粒细胞缺乏症是硫脲类药物治疗的一种罕见但严重的不良反应,发生率为0.1%～0.5%,通常发生于治疗的最初2～3个月内[5-6]。甲巯咪唑引起的粒细胞缺乏是剂量依赖性的。一项研究表明,在与起始剂量每天15 mg甲巯咪唑相比,每天30 mg甲巯咪唑引起的粒细胞缺乏更为常见[7]。除了甲巯咪唑,丙硫氧嘧啶也会引起粒细胞缺乏,如果患者在使用两者之一时发生了粒细胞缺乏,则不建议使用另一种药物,因为二者存在交叉反应的风险[8]。在使用硫脲类药物前,患者需进行血常规检测以明确药物的不良反应,如白细胞计数<3.0×109/L,不宜起始硫脲类药物治疗;同时临床药师应告知患者可能出现的早期粒缺征象,如发热、咽痛、全身不适或其他感染等,并建议一旦出现上述征象应立即检查白细胞计数和分类计数,并在获得结果前停用该药。在使用硫脲类药物后,初期每1～2周检查血常规,如在用药后白细胞计数<3.0×109/L,应考虑为硫脲类药物相关性粒细胞减少的不良反应,并立即终止用药。文献报道[9-10],粒细胞缺乏通常在数日后才能恢复,但也可能更长,这与粒细胞缺乏的严重程度相关,因此在此过程中临床药师需密切监测患者白细胞及中性粒细胞水平。本例患者通过G-CSF升白治疗14 d后粒细胞恢复正常,符合相关文献报道。

肝损伤是硫脲类药物治疗的另一不良反应。甲巯咪唑引起的肝损伤通常由胆汁淤积性功能障碍引起,而丙硫氧嘧啶可引起暴发性肝坏死[11]。在使用硫脲类药物前,患者需检查基础肝功能以明确是否为药物不良反应,如基线转氨酶 3～5倍正常值上限,应避免使用硫脲类药物;同时临床药师应告知患者可能出现的肝功能障碍证据,如黄疸、深色尿、浅色粪便、腹痛、厌食、恶心等,一旦出现上述表象应立即停用甲巯咪唑/丙硫氧嘧啶行肝功能监测。在服用硫脲类药物后,初期每2～4周检查肝功能,若肝功能异常或肝功能异常加重,应考虑为硫脲类药物相关性肝损伤的不良反应。如转氨酶持续上升或转氨酶>3倍正常值上限,应考虑停用硫脲类药物;停药后,需每周监测肝功能水平,直至恢复正常。本例患者服用甲巯咪唑后同时出现了粒细胞缺乏和胆汁淤积性肝损伤,临床药师建议停用甲巯咪唑,并加以升白、保肝、抗感染等治疗,待粒细胞、肝功能恢复正常水平后建议行131I治疗或手术治疗。

中性粒细胞缺乏患者是感染的高危人群,常见的感染部位是肺、上呼吸道、肛周和血液,致病菌以革兰阴性杆菌为主,病原谱因感染部位和危险因素不同存在差异。对于粒细胞缺乏伴发热的患者,应评估危险分层和耐药因素后,尽快使用抗菌药物初始经验性治疗,而不必等待微生物学的结果,其原则是覆盖可迅速引起严重并发症或威胁生命的最常见和毒力较强的病原菌[12]。而高危患者,根据《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(2020版)》[12],经验性抗感染治疗应使用能覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性菌的广谱抗菌药物,故本例患者改用亚胺培南西司他丁钠抗感染治疗。住院期间应提醒患者及医护人员做好院感防控工作,防止出现新的感染:如教会患者“七步洗手法”,做好消毒隔离;日常戴好口罩并做好自身清洁工作;单间病房并控制固定陪护人员,谢绝探视。

以上可见,保障药物治疗方案的有效性和安全性是临床药师进行药学监护的重点内容。在本文抗感染药物治疗过程中,面对粒缺伴感染的特殊患者,临床药师通过综合评估患者、细菌、抗菌药物等多方面的因素,经验性采用阿莫西林克拉维酸钾抗感染治疗;同时考虑患者可能出现的多重感染,通过评估患者的危险分层调整使用亚胺培南西司他丁钠抗感染治疗,保障了临床用药的有效性。在使用甲巯咪唑治疗过程中,临床药师综合评估了甲巯咪唑致粒细胞缺乏的严重不良反应,建议停用甲巯咪唑并避免交叉使用丙硫氧嘧啶,同时利用药学专业特长多途径阻断甲状腺毒症,保障了临床用药的安全性。

综上所述,临床药师通过参与粒细胞缺乏伴感染患者的个体化用药监护,保障了临床用药的有效、安全、合理,为建立该类患者的药学监护模式提供了一定的参考。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。