中西医结合治疗心房颤动的研究进展

程璐璐,曲军,陆峰

近年来心房颤动(AF)的发病率呈显著上升趋势,据一项纳入3项队列研究的模型分析预测,至2050年东亚地区AF患者总数将超过80万人[1]。目前中国成年人中AF患病率为0.4%～1.4%,年龄≥60岁者患病率升至1.8%[2-3]。AF造成的心源性脑栓塞临床上致残率高,由AF导致的心力衰竭等疾病也严重影响患者的存活率。目前西医治疗AF主要以复律、抗凝为主,但由于抗心律失常、抗凝药物存在诸多不良反应,通过加用中药可一定程度上改善这些问题,并提高临床疗效。本研究总结了近几年西医应用药物治疗AF的进展及不足之处,并讨论中西医结合治疗AF的优势所在。

1 西药治疗AF的现状

2020年欧洲心脏病学会发表的最新版《心房颤动诊断和管理指南》中提倡施行抗凝预防卒中、优化症状控制、危险因素管理三位一体的诊疗理念。抗凝预防卒中是指为预防AF继发血栓事件的发生,通过房颤卒中风险评估(CHA2DS2-VASc)、出血风险评分(HAS-BLED)指导抗凝药物应用;症状控制是指通过药物、手术方式进行节律、心室率的控制;危险因素管理是强调要对心血管合并疾病、危险因素进行管理。由此可见,抗凝、抗心律失常药物在西医治疗AF中有重要作用,但此类药物也存在诸多不良反应事件和应用禁忌。

目前对AF患者节律控制的策略主要有抗心律失常药物、电复律及射频消融术等,但通过药物进行节律控制仍占较大比例,这些药物对维持窦性心律,改善患者症状作用良好。但有证据表明,尽管抗心律失常药物减少了AF的复发,但会增加不良反应发生率,部分抗心律失常药物甚至会增加患者的全因病死率。一项发布于2012年的荟萃分析显示,胺碘酮的不良反应发生率高,常见的不良反应有甲状腺毒性(6.0%),胃肠道、皮肤、眼部并发症(2.74%),心动过缓(1.22%),肺毒性(0.7%)[4]。学者Valembois等[5]汇总了59项RCT研究,包含了超过2万名服用抗心律失常药物的AF患者,结果发现服用索他洛尔者全因病死率较不服用或安慰剂组的2倍(RR=2.23,95%CI1.03～4.81);服用奎尼丁的患者病死风险也较高(RR=2.01,95%CI0.84～4.77);中度确定性证据显示与安慰剂比较,美托洛尔(RR=2.02,95%CI0.37～11.05)和胺碘酮(RR=1.66,95%CI0.55～4.99)的相对病死风险也显著升高。同时该研究发现服用奎尼丁或美托洛尔的患者较不服用或安慰剂组发生心律失常的风险更高。研究也指出在接受抗心律失常药物治疗的参与者中,仍有43%～67%出现AF复发。

临床上控制AF患者心室率的药物主要有β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂、洋地黄类药物等[6]。单用或者合用上述药物可有效将心室率控制在110 次/min内,但应用β受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂时需警惕各类慢性心律失常如严重的窦性心动过缓及高度房室传导阻滞的发生;同时合并严重心力衰竭患者在应用中也会受到限制。洋地黄类药物在AF合并心力衰竭患者治疗中常被用做一线治疗方案。但该药物治疗浓度窗窄,过量时会有诸多不良反应,常见的如频发室早、短阵室速以及Ⅲ度房室传导阻滞等,恶心、呕吐及视觉异常也时有发生[7]。

除控制节律、心室率外,抗凝治疗亦贯穿AF治疗全过程,可有效减少卒中的发生,但相应的也会带来一定的出血风险及其他不良反应。华法林是AF患者抗凝最常选用的药物之一,通过抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成来发挥抗凝作用。Lip等[8]研究发现,与白种人相比,亚洲患者因华法林诱导的颅内出血(ICH)导致的病死率更高(62%),使用华法林的卒中/全身性栓塞(主要疗效终点)、缺血性卒中和出血性卒中的发生率更高。除颅内出血外,胃肠道出血也是口服抗凝药的常见并发症。2015年发表于《美国心脏病学会杂志》的一项荟萃分析发现,利伐沙班较华法林发生消化道大出血或非大出血的发生率都显著升高(3.61/100例年对2.60/100例年,RR=1.42,95%CI1.22～1.66)[9]。但也有研究发现新型口服抗凝药较华法林有更高的安全性。GARFIELD-AF研究发现,以国际标准化比值(INR)2.0～3.0为目标范围,仅约40%的患者治疗窗内时间(TTR)>65%,说明约60%的患者在服用华法林治疗期间不能获得有效抗凝效果,而较低的TTR会导致较高的卒中发生率及全因病死率[10]。服用华法林TTR低的问题可能随着新型口服抗凝药在临床的推广而被解决,但新型口服抗凝药较高的价格可能让部分患者难以接受。

2 中西医结合治疗AF的进展

近年来诸多研究证实与单纯应用抗心律失常药物比较,在西药基础上联合中药治疗能更好地控制心室率、降低临床不良反应发生率。Burashnikov等[11]研究发现,稳心颗粒可抑制心房选择性钠通道电流,从而安全、有效地抑制AF。最新研究发现,稳心颗粒可通过抑制氧化应激、调节线粒体功能,改善心房重构降低2型糖尿病诱发AF的发生率[12]。国内刘幼根等[13]学者发现,在常规治疗上加用稳心颗粒2个月后,AF患者E峰、A峰及E/A均有明显提高,同时左房直降较对照组显著缩小,提示稳心颗粒有可能改善AF患者的左房重构。庹田等[14]设计对照试验,在常规抗AF治疗的基础上加用参松养心胶囊,发现联用参松养心胶囊的治疗组窦性心律维持率为93.48%,高于对照组的78.26%(P=0.036)。李红[15]研究发现炙甘草汤加减联合厄贝沙坦可降低AF患者的热休克蛋白27(HSP27)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌钙蛋白I(cTnI)水平,改善心肌缺血症状,提高临床疗效。窦新宇等[16]设计的临床对照实验证实了在AF基础治疗上加载注射用益气复脉(冻干)可有效降低心室率,减轻临床症状,且并未发现明确不良反应。从上述研究中可以看出,联用中药治疗AF在有效性得到显著提升的同时,可以减少西药的用量,进一步保证临床用药的安全,减少不良反应的发生。

应用中药协同抗凝有助于INR达标、预防血栓栓塞事件发生。Wang等[17]于2017年发布的一项荟萃分析显示,中药联合华法林在预防总血栓栓塞事件方面优于单独使用华法林,风险降低68%(RR=0.32,95%CI0.13～0.78)而不增加总出血风险(RR=0.71,95%CI0.29～1.72)。现代药理及临床试验表明,多种中药及复方均可发挥抗凝抗栓作用:丹参中的有效成分可使华法林血药浓度上升,与华法林联合使用后可加强抗凝的效果[18]。王观华等[19]研究发现,参松养心胶囊联合华法林治疗12周后,加用参松养心胶囊组INR为(1.73±0.92),优于单用华法林组的(1.41±0.52)。马腾龙等[20]研究发现,通过丹参川芎嗪注射液联合利伐沙班治疗后,患者血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)较单纯应用利伐沙班时延长,且未显示出更高的出血风险。Hung等[21]一项队列研究纳入了2 026例AF患者,研究表明应用中医治疗者较非中医治疗者的新发缺血性脑卒中风险更低,且1年内的住院时间更短。

中药在干预AF合并的心血管疾病和危险因素、改善总体预后方面也存在优势。王燕飞等[22]在AF合并心力衰竭的老年患者发现,在胺碘酮治疗基础上联合稳心颗粒可使左心室射血分数、心脏指数较治疗前显著升高,同时观察到左心室舒张末期内径较治疗前缩小,提示稳心颗粒可以改善AF合并心力衰竭患者的左心室功能。李栋[23]的研究将单用胺碘酮与加用芪苈强心胶囊来治疗老年阵发性AF合并慢性心力衰竭的患者进行分组比较,结果显示加用芪苈强心胶囊组患者症状明显改善,且未影响正常肝肾功能。

随着现代医学的深入发展,房颤射频消融术(RFCA)较传统抗心律失常药物显示出其优越性,但也存在复发率高、费用昂贵、不良反应等问题,有学者研究发现,加用中药制剂不仅能降低RFCA术后复发率,还可减少传统抗心律失常药物应用产生的不良反应。周纪宁等[24]研究发现,参松养心胶囊在降低RFCA术后的早期复发上疗效显著,且可以降低静息心室率并缩小左房内径。王芳芳等[25]研究发现,稳心颗粒在改善心功能、降低复发率上有显著效果。目前有多项有关中药制剂对RFCA术后影响的大型临床试验正在开展“房颤”中,相信未来可为中药应用于RFCA术后的研究提供可靠的数据参考。

3 中医治疗AF的分析与展望

中医古籍中并未记载“房颤”这一名称,但目前可考的诸多古籍所载“心悸”“怔忡”多可与之相对应。《黄帝内经》书中首次记录并指出了“惊”与“气乱”的相关性,汉代张机所著《伤寒论》中提出了“心悸”这一病名,并创“炙甘草汤”这一要方,阐明其病因为气血虚弱,阴阳受损,无力推动心脉正常运行。朱丹溪认为“痰饮”“气血内虚”是心悸的两大原因,李杲在《兰室秘藏》中指出因“膈上浮火”“气乱”而导致心悸,《医林改错》中记录了王清任应用化瘀之法治疗心悸的经验,清末张锡纯则在总结前人经验的基础上提出“清痰”“养心”并用的原则。古代医家对于“心悸”的认识总体集中在心脾气血亏虚、瘀血阻络、痰浊水饮内停这几方面。现代中医学者在古代医家的经验上加以总结发展,认为AF多为“本虚标实”,标实在体内错杂不得解,损及其本而加重病情,治疗也多依据此原则,再分析不同的证型辨证论治。张辛欣等[26]分析AF中医用药规律的数据显示,炙甘草配伍麦冬的支持率高达61.39%,丹参与炙甘草的置信率达61.91%,可见以益气养阴原则为本,兼顾活血的原则已成为诸多现代中医学者的用药共识。

虽然中药饮片在我国的使用时间悠长,但目前对其具体有效成分及主要作用机制认识仍有不足之处。近年来学者们开始通过基础性研究来阐明某些中药有效成分在动物或人体中发挥作用的具体机制。如新近几项研究表明,参松养心胶囊对心肌ICa-L和Ito等离子通道有抑制作用,还可降低炎性因子和基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)水平,改善心房重构和心肌功能,从而发挥明显的抗心律失常作用且致心率失常不良作用较小[27-28]。另外有研究发现,稳心颗粒可抑制心房选择性钠通道电流,从而安全、有效地减少AF发生[29]。最新研究证实,稳心颗粒可通过抑制氧化应激、调节线粒体功能,改善心房重构,可降低2型糖尿病诱发AF的发生率[12]。

综上所述,关于中药制剂有效成分的基础研究数量仍较少,仍有大量的中药作用机制未明确。所以目前来看,中医中药是AF治疗的一个有效补充,但随着研究的深入,会有更多前瞻性、大样本的研究结果为中医药治疗AF提供更确切的临床证据。最后我们也相信,中西医结合治疗的显著优势也会得到越来越多临床医师的认可。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。