抗血小板药物与阿加曲班治疗老年超时间窗脑梗死的临床特点分析

刘中海,张良兵,董国兴,杨谦胜

安徽医科大学附属安庆第一人民医院神经内科,安徽安庆 246000

近年来,随着人们生活水平的提高和人口老龄化,脑卒中已成为我国首位致残疾病、第二大致死疾病[1]。《中国卒中中心报告2020》自2010年至2019年间,缺血性卒中的患病率逐年增加, 2018年我国心脑血管疾病费用支出总量为3 312亿元,居各类疾病费用医保基金支出首位[2],依据我国老龄化趋势测算, 2020年40岁以上人群中,脑卒中患者约为1 780万,该疾病具有高致死率和致残率,给社会和家庭带来沉重的负担[3],这一趋势随着人口老龄化将继续加剧。

早识别、早诊治是改善脑卒中预后的关键。但因急性脑梗死就诊时间长,很大一部分的患者失去了早期静脉溶栓的机会[4]。对超窗且无取栓指针的患者治疗上目前没有统一的认识。但在控制出血风险的同时快速阻断疾病的进展且更大程度的挽救缺血半暗带仍是治疗的关键。

传统观念认为,低分子肝素等抗凝药物治疗急性缺血性卒中效果不佳[5]。但阿加曲班是一种新型直接凝血酶抑制剂,具有起效快、半衰期短、出血发生率少、给药方便且药物分子量小,达到使血栓溶解的作用[6]。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性分析安徽医科大学附属安庆第一人民医院2020年1月—2022年7月收治发病48 h内的超溶栓时间窗的急性期脑梗死患者共279例。最终符合入组条件的有114例,其中抗血小板治疗组(对照组)69例,阿加曲班联合抗血小板治疗组(观察组)45例。其中对照组男37例,女32例,观察组男26例,女19例。见表1。

1.2纳入和排除标准纳入标准： (1)发病在4.5～48 h内; (2)年龄≥60岁; (3)未遗留神经功能缺损的腔隙性脑梗死; (4)进展性脑梗死以加重的时间开始计算,不超过48 h; (5)头颅CT排除颅内出血; (6)临床资料完整：有接受治疗前后NIHSS评分、治疗后7 d和14 d mRS评分; (7)有接受治疗知情同意资料。排除标准： (1)接受溶栓治疗; (2)血小板计算低于100×109/L; (3)近半年内行外科大手术史、急性创伤包括颅脑损伤、急性消化道大出血; (4)发病时间超48 h; (5)近期使用抗凝剂且凝血指标异常; (6)存在重症肝炎病史。

1.3方法

1.3.1 资料收集 收集2组患者的临床资料：年龄、性别、发病时间、是否高血压、是否糖尿病、治疗前后NIHSS评分和治疗后的NIHSS评分mRS评分、治疗后的是否发生出血并发症等资料。

1.3.2 治疗方法 根据纳入研究的患者接受治疗方法的不同分为对照组和观察组,对照组接受双抗小板药物治疗,即诊断明确后立即给予拜阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg口服治疗;观察组采用阿加曲班抗凝联合阿司匹林、氯吡格雷抗血小板治疗,即诊断明确后立即给予阿加曲班注射液(商品名： 晴乐泰)治疗。阿加曲班60 mg/d泵入,连续给药48 h;之后调整为3 h内静脉输注10 mg, 2次/d,持续治疗3～5 d,并给予拜阿司匹林100 mg + 氯吡格雷75 mg口服, 1次/d。治疗期间规范化调控血压、血糖、血脂等。

1.3.3 分析2组患者的临床特征 选择年龄在60～91岁;将发病时间分为：4.5≤发病时间(h)<12、 12≤发病时间(h)<48;观察2组男、女人数分布;伴随高血压、糖尿病、心房颤动疾病情况; 2组治疗后症状加重例数。

1.3.4 疗效评定标准 分别分析2组治疗前的NIHSS评分和治疗后7 d和治疗后14 d的NIHSS评分和Rankin量表评分。(该量表总分为0～5分,分值越低表示预后越好)。

1.3.5 不良反应分析 分析2组间患者颅内出血、消化道出血、牙龈出血的发生率。(恶性出血界定为消化道出血和颅内出血)。

2 结果

2.1患者资料共搜集279例超时间窗脑梗死病例,根据纳入和排除标准,最终符合条件的有114例,所有患者年龄60～91岁,平均(66.8±10.9)岁,其中男性63例,女性51例;其中抗血小板组(对照组)69例,平均年龄(67.3±11.1)岁,其中男性37例,女性32例;阿加曲班抗凝组(观察组)45例,平均年龄(66.4±10.8)岁,其中男性26例,女性19例。所有纳入研究患者均有知情同意资料。

2.22组间患者临床特点分析2组间在年龄、性别、高血压、糖尿病、心房颤动等方面差异均无统计学意义。2组间发病时间不同,观察组发病多在在4.5≤发病时间(h)<12,而对照组发病多在12≤发病时间(h)<48, 2组间差异具有统计学意义;对照组病情加重有13例,其中在4.5≤发病时间(h)<12有10例,而观察组病情加重患者较少, 2组差异有统计学意义(P<0. 05)。见表1。

2.32组治疗前、治疗后7d和14d后NIHSS评分分析采用单因素重复测量方差分析方法,判断用药干预对受试者NIHSS的影响。对照组用药前NIHSS为(8.17±3.37)分、用药后14 d的NIHSS评分为(7.03±2.71)分。观察组用药前NIHSS为(8.11±4.17)分、用药后14 d的NIHSS为(5.43±3.07)分,比干预前降低了2.68(95%Cl1.872～2.805)。治疗14 d后2组NIHSS评分比较, 2组差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.42组治疗前、治疗7d和14d后mRS评分的比较采用单因素重复测量方差分析方法,观察组在治疗7 d后mRS为(4.10±4.17)分、用药后14 d的mRS为(2.60±0.97)分。治疗14 d后2组mRS评分比较, 2组差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.52组不良事件发生情况比较2组治疗前后不良事件的发生差异无统计学意义(P>0.05);无颅内出血事件,消化道出血发生率低。见表4。

表1 抗血小板药物和阿加曲班治疗患者的临床特点

表2 2组NIHSS评分变化情况比较分)

表3 2组mRS评分变化情况比较分)

表4 2组患者出现出血发生情况比较[例(%)]

3 讨论

当前,心脑血管疾病已成为我国首位致残、致死疾病。如何提高超窗脑梗死患者的治疗疗效,降低卒中的致残率和致死率是临床医务人员探索的方向。2019至2020年全国卒中中心急性脑梗死患者静脉溶栓率约为 5.60%[7],提示很多急性脑梗死患者由于种种原因错过溶栓时机[8]。错失黄金救治时间的原因较多,存在救治的各个环节,包括对疾病的重视程度、发病的时间和医院方面因素等。在不具备取栓的条件下,现行通用治疗为抗血小板聚集联合他汀治疗、抗凝治疗能否给发病48 h内的超窗患者带来获益尚不得而知。

首次证实了阿加曲班治疗急性缺血性脑血管病的疗效和安全性的是在日本进行的一项多中心、随机双盲对照研究。本研究发现,在4.5≤发病时间(h)<12的患者选择阿加曲班治疗比例多于抗血小板治疗,虽然本研究为观察性研究,而非随机对照研究,但结果显示阿加曲班治疗比例多于抗血小板治疗,可能是因为阿加曲班抗凝治疗方案是一种新型的急性缺血性脑血管病的治疗方案,而且大量文献证实阿加曲班的有效性和安全性。近年来国内外多项研究表明[9],发病48 h内,且NIHSS评分小于10分的急性脑梗死应用足量阿加曲班+阿司匹林+氯吡格雷联合用药均未出现恶性出血风险并有效改善预后。结合既往对阿司匹林及氯吡格雷在治疗急性脑梗死的疗效报道,早期应用阿加曲班对急性脑梗死治疗会改善患者预后。

本研究还发现,抗血小板药物与阿加曲班治疗超时间窗脑梗死的病情加重多发生在12 h以内。但抗血小板药物治疗组,在4.5≤发病时间(h)<12的30例患者中10例病情加重,可能与药物抵抗有关[10],而阿加曲班治疗组在4.5≤发病时间(h)<12的52例患者中7例病情加重,两者差异有统计学意义(P<0.05), 2组患者NIHSS评分和mRS评分随治疗时间的延长均值呈不同程度下降,可能与疾病的恢复和药物疗效的体现有关。2组患者治疗7 d和14 d后的mRS评分同时2组患者治疗14 d后NIHSS评分和mRS评分差异有统计学意义(P<0.05)。说明阿加曲班联合抗板治疗在超时间窗脑梗死的临床治疗效果要优于阿司匹林+氯吡格雷抗板治疗。但阿加曲班单药治疗与抗血小板药物治疗急性脑梗死的对比研究尚未见报道,本回顾性研究进一步丰富了阿加曲班的治疗效果。本研究显示12≤发病时间(h)<48,选择抗血小板药物比例多于阿加曲班治疗,但病情加重2组在此时间段的患者差异无统计学意义(P>0.05)。目前抗板治疗是脑梗死的一线用药方案[11],且抗凝治疗一直存在争议。该结论显示在该时间段的脑梗死阿加曲班具有抗血小板药物相同的疗效。

国外研究证实阿加曲班联合抗板药物的疗效要好于抗板药物。但阿加曲班和抗板药物在超窗脑梗死治疗效果的评价较少。1977年日本首次证实发病48 h内使用阿加曲班在大动脉粥样硬化性的缺血性卒中的有效性[12]。有研究表明阿加曲班同时能降低下肢静脉血栓的发生率[13]。本次研究结果表明：观察组和对照组出血风险比较低, 2组患者未出现恶性出血情况,差异无统计学意义,证明阿加曲班在合理用药的情况下,药物不良反应的概率低,但不代表阿加曲班无出血风险,该实验的结果与Wada T 等[14]。在安全性方面,阿加曲班不影响血小板数量,主要经肝脏代谢,同时肾功能不全的患者可以安全使用。但阿加曲班没有特效拮抗剂,如出现不良反映,需及时停药,在用药过程中,密切监测凝血指标的变化。

阿加曲班疗效的有效性[15],可能与减少进展性脑梗死[16]的发生和改善缺血半暗带有关,也可能与侧支循环有关。有研究表明[17],进展性脑梗死与动脉粥样硬化斑块破裂或者血管壁损伤,激活凝血瀑布致血栓持续加重。因此抑制凝血酶的活性可防止血栓形成和扩展。

综上所述,阿加曲班能有效改善超时间窗脑梗死的症状,同时其安全性较高,具有很高的临床使用价值,填补了超时间窗脑梗死治疗的空白,为后续进一步研究奠定基础。但本研究为小样本的回顾性分析,不能完全代表客观事实,因此后续有待大样本数据的进一步验证。