不同体质量指数老年2型糖尿病患者血糖波动的特点分析

张菁,黄宇新,陈芳,陶晓明,蒋翠萍,孙皎,谭雯

复旦大学附属华东医院内分泌科,上海 200040

目前我国≥65岁的老年糖尿病患者数居世界首位,且呈现上升趋势[1]。Li等在2017年进行了一项大型横断面研究,主要针对中国大陆人群,结果显示糖尿病患病率在60～69岁人群中为28.8%,在≥70岁的人群中增加至31.8%,其中以2型糖尿病为主[2]。随着经济发展和生活水平的提高,肥胖在2型糖尿病患者中的占比也逐渐上升,研究发现在我国东部地区某省会城市45岁及以上中老年 2型糖尿病患者中,超重者占38.42%,肥胖者占11.09%[3]。尽管肥胖是2型糖尿病的主要危险因素[4-6],但是尚有一部分2型糖尿病患者体型正常[7]。与肥胖的2型糖尿病相比,体重正常的2型糖尿病患者有独特的临床特征及糖尿病并发症风险[8-9]。

既往有研究显示,年龄、体质量指数(BMI)均与血糖波动有关[10]。黎明现象(DP)、低血糖及过大的的血糖波动等不仅增加了血糖控制的难度,更增加了糖尿病大血管及微血管等相关并发症的风险,严重威胁患者健康[11]。目前国内对于老年2型糖尿病中体重正常这类患者的动态血糖监测的研究较少,不利于糖尿病患者的全面管理。本研究通过观察老年正常体重、超重及肥胖2型糖尿病患者的代谢状态,比较3组的临床特征,观察分析患者佩戴动态血糖监测系统(CGM)监测血糖数据,了解其代谢紊乱的特点及血糖波动, DP的特点,为老年2型糖尿病患者的个体化治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料研究对象均为复旦大学附属华东医院住院患者,共选取2021年1月1日—12月31日住院、年龄≥65岁、病程少于9年的2 型糖尿病患者146例。患者诊断依据为1999年WHO发布的2型糖尿病诊断标准。所有患者年龄65～88岁,平均(72.0±6.5)岁。其中男性77例,女性69例;按照BMI将患者分为3组, BMI 低于 24 kg/m2定义为体重正常组, BMI (24～28)kg/m2之间的定义为超重组, BMI≥28 kg/m2定义为肥胖组。其中体重正常组患者年龄65～87岁,平均(71.4±6.0)岁,男性32例,女性27例;超重组患者年龄65～88岁,平均(72.6±7.1)岁,男性34例,女性30例;肥胖组患者年龄65～87岁,平均(72.4±6.0)岁,男性11例,女性12例。均除外肝肾功能不全、严重感染、急性脑血管病变、严重慢性并发症、心功能不全、激素及免疫抑制剂服药史、肿瘤、外伤、精神异常等。本研究符合复旦大学附属华东医院伦理要求。

1.2方法

1.2.1 病史收集 收集研究对象的一般资料,包括年龄、性别、身高、体重、病程、降糖药物使用情况等。

1.2.2 实验室检测 所有患者检测静脉血,包括空腹及餐后2 h葡萄糖及C肽、糖化血红蛋白、肝功能、肾功能等。

1.2.3 动态血糖监测 通过美敦力公司(美国)ipro2系统,对所有的研究对象进行72 h连续血糖监测。具体步骤为：第0天将监测探头植入皮下(腹部),于第3天取下,取第1、第2天每时间点所对应血糖值的平均值作为DP的数据分析。患者3餐时间分别为：早晨7点至7点半;中午11点至11点半;傍晚17点至17点半。睡前不加餐。计算平均血糖水平(MBG)、日内血糖波动最大幅度(LAGE)和葡萄糖目标范围内时间(TIR)。TIR定义的目标血糖范围介于3.9和10 mmol/L之间。DP定义为空腹血糖与夜间最低血糖差值≥1.11 mmol/L。

2 结果

2.13组患者一般情况比较首先分析患者一般情况,共纳入146例老年患者,年龄65～88岁,平均(72±6.5)岁。其中男性77例,女性69例。按照BMI将患者分为3组, BMI<24 kg/m2定义为体重正常组, (BMI 24～28) kg/m2定义为超重组, BMI≥28 kg/m2定义为肥胖组[12]。3组患者一般情况如性别、年龄、病程、实验室指标如谷丙转氨酶(ALT)、尿蛋白/肌酐比值(UACR)差异无统计学意义。体重正常组体重、 BMI均较超重组降低,上述指标在肥胖组更高(P均<0.05)。超重及肥胖组估算的肾小球滤过率 (eGFR)均低于体重正常组。见表1。

2.23组患者代谢情况对比进一步分析比较3组患者代谢相关指标,见表2。3组间空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血红蛋白及糖化白蛋白差异无统计学意义(P>0.05),其中超重组空腹血糖及糖化血红蛋白高于体重正常组(P<0.05)。体重正常组空腹C肽低于超重及肥胖组,体重正常组餐后2 h C肽低于超重组(P<0.05)。最低血糖从体重正常组到超重组再到肥胖组,逐渐递增,其中体重正常组与肥胖组之间差异有统计学意义。3组间最高血糖差异无统计学意义。在血糖波动参数上, MBG、 TIR在3组之间差异无统计学意义, LAGE从体重正常组到超重组再到肥胖组,逐渐递减,其中体重正常组与肥胖组之间差异有统计学意义。相关性分析发现, BMI与最低血糖呈正相关(r=0.187,P=0.024)、与LAGE呈负相关(r=-0.222,P=0.007)。

2.33组患者DP对比3组动态血糖变化趋势,夜间体重正常组血糖低于另外2组,白天体重正常组血糖大多高于另外2组。进一步分析比较3组DP发生情况,发现3组间DP发生率差异有统计学意义(P<0.05),其中体重正常组DP发生率高于超重组(P<0.05),而肥胖组较体重正常组相比,也有下降趋势(P=0.095)。见图1和表3。

2.43组患者用药情况对比为探讨体重正常组夜间血糖偏低及DP发生可能原因,进一步分析比较各组患者主要降糖药物使用情况,易出现低血糖风险的药物如磺脲类、胰岛素使用率在3组之间差异无统计学意义,而二甲双胍及DPP4-i使用率在3组间差异有统计学意义,具体来说,超重组二甲双胍使用率高于体重正常组,肥胖组二甲双胍显著率较体重正常组亦偏高;超重及肥胖组DPP4-i使用率均高于体重正常组,提示体重正常组夜间血糖偏低及DP发生情况受药物影响较小。见表3。

表1 不同胖瘦老年2型糖尿病患者一般情况

表2 不同胖瘦老年2型糖尿病患者代谢相关情况

图1 3组动态血糖情况对比

表3 不同胖瘦老年2型糖尿病患者DP发生及降糖药物使用情况

2.5成纤维细胞生长因子19(FGF19)在胖瘦人群中对比既往文献报道FGF19通过增加肝糖原合酶的活性,进而促进肝糖原合成[13]。此外, FGF19可抑制肝糖异生相关基因,从而抑制肝糖异生[14]。动物研究也证实了FGF19具有独立于胰岛素的调节糖代谢的作用[13-14]。上述部分已说明,老年体重正常组2型糖尿病患者空腹及餐后C肽水平均较超重及肥胖组偏低,而夜间血糖较另外2组偏低,且受降糖药物影响较小。在亚组中检测体重正常组和超重+肥胖组血清FGF19水平,发现体重正常组FGF19水平较超重+肥胖组升高。见图2。

图2 血清FGF19水平在体重正常组及超重+肥胖组对比

3 讨论

本研究发现,不同胖瘦程度的老年2型糖尿病患者,动态血糖波动情况存在差异,体重正常组患者空腹及餐后C肽水平较超重和肥胖组低,夜间最低血糖亦低于另外2组,最高血糖在3组间差异无统计学意义。此外,体重正常组血糖波动LAGE、 DP发生率高于超重及肥胖组。相关性分析发现, BMI越低,夜间最低血糖越低、 LAGE越大。进一步分析降糖药物使用情况,发现易发生低血糖的药物在3组间使用率差异无统计学意义,提示体重正常组夜间低血糖受药物影响小。

糖尿病目前被认为主要存在两种基本类型,即1型和2型糖尿病[15]。肥胖是增加2型糖尿病发病率的重要因素[16-18], 2型糖尿病人群中,超过80%伴有超重或肥胖[4-5],然而有部分2型糖尿病患者BMI较低[7]。区别于传统意义上的糖尿病分类,有一项研究根据糖尿病患者年龄、 BMI、 GADA阳性与否、糖化血红蛋白、 HOMA-IR及HOMA β将糖尿病分为5类,包括重度自体免疫性糖尿病、重度胰岛素缺乏型糖尿病、重度胰岛素抵抗型糖尿病、轻度肥胖相关型糖尿病、轻度年龄相关型糖尿病;其中重度自体免疫性糖尿病与1型糖尿病基本重合,而后面4种类型糖尿病在既往的研究中均被统一定义为2型糖尿病[9]。严重的胰岛素缺乏型糖尿病人群体型偏瘦,但是与1型糖尿病不同的是,这类糖尿病患者GADA阴性。本研究发现,与超重及肥胖的患者相比,体重正常的老年2型糖尿病患者, C肽水平低,夜间血糖低,日间血糖偏高,血糖波动幅度大, DP发生率更高。这类患者血糖波动以及出现低血糖的机制尚不十分清楚。Takeishi等[10]也发现,较低的BMI与较高的血糖增加幅度有关,较低的BMI通常会导致内源性胰岛素分泌的减少,内源性胰岛素分泌减少主要导致更高的血糖增加“梯度”。Peter等[19]研究分析了不同糖化血红蛋白水平血糖波动与胰岛β细胞功能之间的关系,发现β细胞功能失调与2型糖尿病餐后血糖的波动关联,提示胰岛β细胞功能衰竭可能是2型糖尿病血糖波动和低血糖风险增加的共同原因。

本研究还发现,低血糖风险较高的药物如胰岛素、磺脲类使用率在3组之间差异无统计学意义,而二甲双胍及DPP4-i使用率在3组间差异有统计学意义,超重及肥胖组二甲双胍、 DPP4-i使用率均高于体重正常组,提示体重正常组夜间血糖偏低及DP发生情况受药物影响较小。为进一步分析体重正常组夜间血糖偏低的可能原因,本研究在亚组中检测了血清FGF19水平。FGF19是FGF内分泌亚家族的一个成员,具有类似内分泌激素的作用[20-21]。小鼠被注射FGF19蛋白后,能量消耗增加、血糖和脂肪含量降低、可以抵抗饮食诱导的肥胖或糖尿病[22-23]。小鼠过表达FGF19后,脂肪含量减少,能量消耗增加,胆固醇、三酰甘油、血糖及胰岛素水平降低[23]。FGF19能够促进肝糖原的合成、抑制肝糖异生[13-14]。本研究发现,体重正常组老年2型糖尿病患者血清FGF19水平较另外2组增加。上述结果提示,体重正常组FGF19水平更高,可能促进肝糖原合成、抑制糖异生,导致血糖降低。

本研究尚存在一些局限性。如研究人群的样本量比较小,尤其是肥胖组。尽管本研究发现了不同BMI的老年2型糖尿病患者动态血糖波动的特征,但在将来的研究中需要进一步在更大的独立样本中进行重复验证。

本研究通过CGM分析体重正常组、超重及肥胖组老年2型糖尿病的血糖动态变化特点,发现体重正常组老年2型糖尿病患者夜间血糖偏低、日间血糖波动幅度大,这可能与胰岛β细胞功能缺失、 FGF19分泌增加有关。对于体重正常组老年2型糖尿病患者,积极干预减少血糖波动,可能有助于降低夜间低血糖风险,为老年2型糖尿病患者的个体化治疗提供依据。