妇产科临床路径超说明书用药调查与分析

陈婷,雷文强,陈桂花,陈萍

超说明书用药又称药品未注册用法,指药品使用的适应证、适应人群、给药途径及给药剂量不在药品监督管理部门批准的说明书之内的用法[1]。目前,我国对超说明书用药仍未做出明确的规定,是否允许或禁止超说明书用药,国内医药界也对此仍无统一意见。虽超说明书用药的合理性得到大多数临床医务人员的认可[2],但超说明书用药发生的不良反应使医务人员面临着法律风险。临床路径是较规范化、合理化、精细化、专业化及标准化的一种医疗服务管理,但不同层次的医疗机构和医师之间的诊疗水平有所差距[3],导致临床路径存在不同程度的超说明书用药。妇产科合理用药关系母婴安全,加强医务人员对超说明书用药的认识和规范临床路径超说明书用药行为是非常重要的。因此,本文调查了贵州省六盘水市人民医院妇产科临床路径超说明书用药现状并进行分析,为规范临床路径用药、降低医疗风险及保障患者安全用药提供参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 抽取贵州省六盘水市人民医院2020年4—6月纳入妇产科临床路径的出院病例922例,对其超说明书用药进行研究。排除未纳入临床路径、不符合临床路径而变异退出的出院病例。

1.2 数据采集与分析 应用HIS系统采集患者姓名、年龄、临床路径类型及用药情况等。参考评价标准对妇产科临床路径超说明书用药情况进行统计。

通过检索2个中文数据库“中国知网、万方医学”、1个外文数据库“PubMed”及最新版专著或教材,收集妇产科临床路径超说明书用药的相关文献,发表时间截止到2021年6月。根据《超说明书用药专家共识》[1]证据分级,依次按国内外医学和药学学术机构发布的治疗指南或专家共识、专著或教材、系统评价或荟萃分析、随机对照临床研究(RCT试验)、队列研究或病例对照研究、其他类型公开发表的研究文献等优先顺序进行超说明书用药依据判定。

通过MICROMEDEX数据库查阅我院妇产科临床路径涉及的超说明书用药收录情况。MICROMEDEX主要从有效性、推荐等级和证据强度3个方面进行超说明书用药评价。有效性包括治疗有效(Class Ⅰ)、证据支持有效(Class Ⅱa)、有效性具有争议(Class Ⅱb)和治疗无效(Class Ⅲ)4个等级。推荐等级包括推荐使用(Class Ⅰ)、大多数情况下推荐使用(Class Ⅱa)、在某些情况下推荐使用(Class Ⅱb)、不推荐使用(Class Ⅲ)和证据尚不明确(Class indeterminate)5个等级。证据强度包括随机对照试验的荟萃分析,多个、设计良好、大规模的随机临床试验(category A);结论冲突的随机对照试验的荟萃分析,小规模或研究方法有显著缺陷的随机对照试验,非随机研究(category B);专家意见或共识,个案报道或系列案例(category C)及无证据4类[4]。

1.3 评价与排除标准 根据国家食品药品监督管理部门批准的最新版药品说明书判断临床路径超说明书用药类型,不同厂家的同种药品根据各自厂家说明书判断。常见超说明书用药类型有超适应证、超剂量频率、超给药途径及超人群用药。评价标准如下：(1)超适应证：患者疾病诊断与药品说明书标明的适应证不符。(2)超剂量频率：按照药品说明书规定剂量及给药频率或根据患者年龄、体质量计算患者应用剂量及频率,如不符合则判为超剂量及频率用药。(3)超给药途径：按照药品说明书规定核对给药方法,如不符合则判为超给药途径用药。(4)超人群：按照药品说明书推荐使用人群进行核对,如不相符则判为超人群用药。排除标准如下：(1)适应证项下：处方诊断及疾病可能出现的症状及其治疗符合药品说明书标明的适应证时,不判为超说明书用药。(2)用法用量项下：无循证依据的随意增减用量、频次及改变给药途径的用药行为,依据《医院处方点评管理规范》判定为不合理处方。(3)人群项下：若说明书中出现妊娠期妇女、哺乳期妇女慎用或用药需要权衡利弊,不判为超说明书用药。

2 结 果

2.1 妇产科超说明书用药临床路径分布 本次调查纳入13种妇科临床路径的病例共计374例和4种产科临床路径的病例共计548例,其中妇科临床路径249例和产科临床路径229例存在超说明书用药。妇科临床路径除日间手术——宫颈上皮内瘤变Ⅲ级(CINⅢ)均存在超说明书用药,包括输卵管妊娠(26.51%)、稽留流产(20.88%)、子宫平滑肌瘤(20.48%)、卵巢疾患(14.06%)、子宫腺肌病(4.42%)及异常子宫出血(4.02%)等,见表1。产科临床路径均存在超说明书用药情况,包括孕足月头位自然临产(56.77%)、妊娠合并子宫瘢痕(21.83%)、胎膜早破(足月)阴道分娩(17.47%),计划性剖宫产(3.93%),见表2。

表1 妇科超说明书用药临床路径分布

表2 产科超说明书用药临床路径分布

2.2 妇产科临床路径超说明书用药品种分布 本次调查妇产科临床路径存在超说明书用药的医嘱为妇科334条、产科260条,涉及药品分别为11种、8种,超说明书用药分别为17项、9项,以超适应证用药多见。超说明书用药的主要品种医嘱数量占比妇科为注射用泮托拉唑钠57.19%、米非司酮片15.27%和米索前列醇片12.28%,产科为米非司酮片69.62%、米索前列醇片13.08%和硫酸镁注射液8.85%。超说明书用药品种分布见表3和表4。

2.3 妇产科超说明书用药MICROMEDEX收录情况 本次调查妇产科临床路径超说明书用药中有6项已被MICROMEDEX收录,其有效性、推荐级别和证据强度见表5。

3 讨 论

3.1 妇产科临床路径超说明书用药情况分析

3.1.1 妇科临床路径超说明书用药分析：本次调查存在于妇科临床路径的超说明书用药为注射用甲氨蝶呤用于异位妊娠;米非司酮片用于稽留流产、子宫肌瘤、子宫腺肌病;米索前列醇片直肠给药、用于稽留流产;戊酸雌二醇片用于稽留流产、功能失调性子宫出血;去氧孕烯炔雌醇片、炔雌醇环丙孕酮片、屈螺酮炔雌醇片用于功能失调性子宫出血。其中注射用甲氨蝶呤用于异位妊娠、米索前列醇片用于稽留流产及米非司酮片用于子宫肌瘤、稽留流产被MICROMEDEX收录。

表3 妇科临床路径超说明书用药品种分布

表5 妇产科临床路径超说明书用药MICROMEDEX收录情况

戊酸雌二醇片用于稽留流产有10条医嘱。稽留流产时胎盘组织机化,与子宫壁紧密粘连,致使刮宫困难。凝血功能正常的患者,手术治疗前可先口服3～5 d雌激素类药物提高子宫肌对缩宫素的敏感性,但目前缺乏相关证据[7]。戊酸雌二醇片用于异常子宫出血有2条医嘱。应用大剂量雌激素可迅速提高血雌激素水平,促使子宫内膜生长,短期内修复创面而止血,适用于血红蛋白<80 g/L的青春期异常子宫出血患者[13]。凝血功能异常的患者使用大剂量的雌激素会增加血栓风险,需谨慎使用。

去氧孕烯炔雌醇片、炔雌醇环丙孕酮片、屈螺酮炔雌醇片用于异常子宫出血共9条医嘱。短效避孕药(去氧孕烯炔雌醇片、炔雌醇环丙孕酮片、屈螺酮炔雌醇片)止血效果好、止血速度快、价格低、使用方便,但禁用于有避孕药禁忌证的患者。方法为1片/次,急性异常子宫出血多每天2～3次,淋漓出血者多每天1～2次,大多数出血可在1～3 d完全停止;继续维持原剂量治疗3 d以上仍无出血可开始减量,每3～7天减少1片,仍无出血,可继续减量到每天1片,维持至血红蛋白含量正常、希望月经来潮,停药即可[8,13]。

米索前列醇片直肠给药有3条医嘱,分布于临床路径中不适合阴道给药、不愿意舌下含服及口服给药胃肠道反应大的稽留流产患者。因直肠给药用于引产的支持证据主要来源于随机对照试验,国际妇产科联盟(FIGO)不推荐直肠给药[16-17,21]。

米非司酮片用于子宫腺肌病有1条医嘱,可抑制激素受体的转录和翻译过程,降低孕激素受体含量,使子宫体积缩小,痛经症状减轻及减少月经量[10-11]。

3.1.2 产科临床路径超说明书用药分析：本次调查存在于产科临床路径的超说明书用药为米非司酮片用于胎盘粘连植入、硫酸镁注射液湿敷消肿、地塞米松磷酸钠注射液用于促胎肺成熟、米索前列醇片阴道或舌下给药用于引产和促宫颈成熟及甲硝唑片2.0 g顿服用于女性阴道炎。其中仅米索前列醇片阴道或舌下给药用于引产和促宫颈成熟被MICROMEDEX收录。

米非司酮片用于胎盘粘连植入有181条医嘱,分布于临床路径中存在宫内妊娠组织残留的患者。相关文献报道米非司酮治疗胎盘粘连具有安全、简便、止血效果好,不易形成胎盘残留等优点[19-20],但相关指南或专家共识未作出明确推荐[25-27]。

硫酸镁注射液湿敷消肿有23条医嘱,分布于临床路径中阴道分娩后外阴肿胀的产妇。50%硫酸镁注射液外用热敷患处,有消炎去肿的作用[22],此次调查该项超说明书用药无不良反应发生,效果较好。地塞米松磷酸钠注射液用于促胎肺成熟有12条医嘱,分布于临床路径中妊娠<35周且1周内有可能分娩的孕妇。地塞米松作为长效糖皮质激素,抗炎作用强,水钠潴留作用较弱,但其对糖代谢影响较大,可增加糖异生,抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用,易引起血糖增高,使用期间应严密监测患者血糖水平[23]。

甲硝唑片2.0 g顿服用于女性阴道炎有2条医嘱,分布于临床路径中胎膜早破(足月)阴道分娩的阴道炎患者。甲硝唑2 g顿服治疗女性阴道炎仅限于滴虫性阴道炎,非滴虫性阴道炎不推荐顿服[8]。妊娠期中晚期应用甲硝唑2 g顿服是安全的,哺乳期顿服后12～24 h内避免哺乳[24]。

3.1.3 妇科和产科临床路径超说明书用药分析：本次调查妇科和产科临床路径均存在的超说明书用药为注射用泮托拉唑钠用于预防应激性溃疡、硝苯地平控释片用于妊娠期高血压及盐酸坦索罗辛缓释胶囊用于女性尿潴留。其中仅硝苯地平控释片用于妊娠期高血压被MICROMEDEX收录。

注射用泮托拉唑钠用于预防应激性溃疡共193条医嘱,分布于临床路径中静脉全麻的手术患者,多为禁饮禁食期间短期使用,存在过度预防使用的现象。而奥美拉唑有预防应激性溃疡的适应证,临床路径优选奥美拉唑可减少不必要的超说明书用药。

盐酸坦索罗辛缓释胶囊用于女性尿潴留共5条医嘱,分布于临床路径中手术后存在尿潴留的患者。坦索罗辛可明显地减少尿潴留的发生、缩短住院天数,是预防和治疗手术后的尿潴留的有效药物[14-15],但缺乏相应的药物治疗指南或专家共识,用药依据不充分。

3.2 妇产科超说明书用药原因与临床路径管理 妇产科患者包括相当数量的孕妇及哺乳期妇女,基于医学伦理学方面的考虑,在药物临床试验过程中,试验对象大多数是健康成年人,孕妇及哺乳期妇女等特殊人群极少纳入临床试验,此外药品说明书的更新一般滞后于医学实践的发展,导致妇产科超说明书用药现象较普遍。

临床路径是确保医疗质量、控制医疗成本、优化医疗服务流程的管理工具[28],是应用循证医学证据,综合多学科和专业及主要临床干预措施形成的“疾病医疗服务计划标准”,具有很强的技术指导性。尽管临床路径在我国已实施较长时间,但部分医务人员对临床路径认识仍存在一定的偏差[29],导致在实施临床路径过程中存在用药差异,进而造成不合理用药及超说明书用药。

本调查结果显示,我院妇产科临床路径多项超说明书用药有指南或专家共识为用药依据,但部分超说明书用药依据不充分。为规避医疗风险,保障患者和医务人员的合法权益,建议提交临床路径用药模版阶段,增加超说明书用药审核、备案,减少不必要的超说明书用药;临床路径运行阶段做好超说明书用药分级管理,明确依据不充分的超说明书用药需签患者知情同意书、依据充分的超说明书用药做到口头交代即可[30];临床路径用药分析总结阶段,紧扣现有临床证据,做好临床路径超说明书用药动态管理。

综上所述,我院妇产科临床路径超说明书用药普遍,超说明书用药类型包括超适应证、超给药途径及超剂量频率用药,以超适应证用药多见。部分超说明书用药依据不充分,医院应加强临床路径超说明书用药的规范化管理,完善相应的临床路径管理模式与流程,保障患者用药安全,减少医疗风险。

本次调查有一定的局限性,仅为小范围样本抽样调查,采取的数据总量总体偏少,搜集的证据资料有所偏倚,仅反映我院一段时间内的超说明书用药情况,不能代表其他各级医疗机构,仅作为专科人员参考。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。