含黄连中药复方治疗2型糖尿病的网状Meta分析

李磊,郑曙琴

近30年来,我国糖尿病患病率显著增加,据2015—2017年的流行病学调查显示,18岁及以上人群的患病率为11.2%,糖尿病患者中2型糖尿病(T2DM)占90%以上[1]。糖尿病是一种以血糖升高为特点的代谢性疾病,可出现多种并发症,其治疗药物以双胍类、磺脲类及胰岛素注射剂等降糖药物为主,但疗效有限且长期药物治疗的患者会出现耐药性,单一西药治疗期间患者血糖波动明显[2]。中医学将糖尿病归为“消渴”“消瘅”“脾瘅”等范畴,病机总属阴虚内热,燥热偏盛;中医通过辨证论治,个体、整体化治疗,以达到阴阳平衡、气血调和、气机调畅、脏腑协调,不仅可改善临床症状也可降低血糖水平[3]。黄连首载于《神农本草经》言其“味苦寒,主热气,目痛,眦伤,泣出,明目,肠辟,腹痛,下利,妇人阴中肿痛[4]。”现代药理研究发现,黄连的主要有效成分黄连素具有调节血糖的作用,为历代医家用于调治T2DM[5]。鉴于国内外有不少有关含黄连中药复方治疗T2DM的文献研究,并未对其进行系统性比较,因此本文将首次采用网状Meta分析方法比较含黄连的不同中药复方治疗T2DM的疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献信息检索 计算机检索CNKI中国知网数据库系统、万方数据库、VIP维普数据库系统、PubMed 、Web of Science、The Cochrane Library、Embace及SinMed等数据库,同时辅助人工检索。时间：建库至2021年11月。中文检索词：2型糖尿病,非胰岛素依赖型糖尿病,糖尿病2型,T2DM,TⅡDM,消瘅,脾瘅,消渴,黄连,中药,中药复方,中药组方。英文检索词：Type 2 diabetes mellitus,non-insulin-dependent diabetes mellitus,type 2 diabetes mellitus,T2DM,TⅡ DM,HATE of the senses of the spleen,illusion of thirst,Coptis,TCM,TCM compound,TCM prescription。

1.2 文献纳入标准

1.2.1 研究类型：含黄连中药复方治疗T2DM的随机对照试验(RCT)。

1.2.2 研究对象：(1)西医明确诊断为T2DM的患者(依据美国糖尿病协会或WHO糖尿病诊断标准);(2)种族、国籍、性别、年龄不限。

1.2.3 干预措施：(1)将口服含黄连的传统汤药、颗粒剂或联合常规西药作为观察组的干预措施;(2)将口服常规降糖西药、注射胰岛素等作为对照组的干预措施。

1.2.4 质量评价标准：对所有纳入的RCT文献严格遵照Cochrane手册(5.4版)的评价标准逐个条目进行低风险、不清楚、高风险的偏移风险质量评价。

1.2.5 结局指标：临床有效率、糖化血红蛋白(HbA1c)水平及安全性。

1.3 文献排除标准 (1)经验总结、动物实验等及非RCT文献;(2)有严重心脏、肝脏、肾脏损伤的病例;(3)除有T2DM外还合并其他病变的患者;(4)有其他中医治疗手段干扰(如中成药、针灸、推拿、按摩等);(5)未能提供明确处理方法或重复出版的文献;(6)无法获得信息数据的文献。

1.4 诊断标准 中医已明确诊断为消渴的患者,证型判断准则参照《中药新药临床研究指导原则》[6]或《消渴病(糖尿病)中医分期辨证与疗效评定标准》。

1.5 资料提取 2名研究者通过将文献导入NoteExpress软件各自完成论文筛选与资料提取,如遇到分歧,将由第三名学者商讨决定。

1.6 统计学方法 (1)使用Cochrane协作网推出的应用软件RevMan 5.4完成文献质量评价;指标使用(95%confidence interval,CI)95%置信区间表明,计数资料效应量使用(odds ratio,OR)比值比表达,计量资料效应量则采用(mean difference,MD)均数差表示组间差异;(2)采用Stata 16.0绘制关系图展示不同干预措施网络关系,绘制累计排序概率SUCRA图对不同含黄连中药复方干预T2DM效果进行排序,使用校正漏斗图对纳入文献进行偏移评价[7];(3)ADDIS软件是利用贝叶斯框架及马尔可夫链蒙特卡尔理论(Markov Chain Monte Carlo,MCMC)对数据进行先验评估与处理的一款软件,通过ADDIS进行贝叶斯网状Meta分析,对纳入研究的干预措施进行直接比较与间接比较。

2 结 果

2.1 文献检索结果 经过多个数据库检索后,共检索相关文献1 052篇;阅读其标题或摘要初筛,再经过纳排标准阅读全文的复筛后,纳入文献37篇纳入样本量3 310例;观察组1 666例,对照组1 644例,所有文献的观察组均使用含黄连的传统中药汤剂或中药颗粒剂,共15种干预措施。

2.2 纳入研究特征 纳入研究的基本特征见表1。全部研究[8-44]均提供了干预措施、疗程等;其中1篇研究[17]属三臂试验,其余均为两臂试验;偏倚风险评价结果表明：15篇研究[8,11-12,15-16,19,24-25,28-30,33-34,42-43]详细报告了随机序列产生方法,14篇RCT文献[8,11-12,15-16,19,24-25,28-30,33-34,43]采用随机数字表法,1篇研究[42]采用随机平衡方法;无研究报告分配隐藏,所有研究结局数据均完整,全部研究均不明确是否有选择性报告偏倚;亦不明确其他分析的偏倚来源情况。

2.3 临床有效率网状Meta分析结果 29篇研究[9-10,12-16,18-19,22-29,31-32,35-44]记录了临床有效率。ADDIS一致性模型分析下的等级概率排序结果显示在提高T2DM的临床有效率方面单用半夏泻心汤成为最佳干预措施的可能最大。其顺序(括号内为累计概率面积SUCRA)：半夏泻心汤(89.3)>黄连阿胶汤(72.6)>葛根芩连汤+常规西药(68.1)>葛根芩连汤≈固本降消汤(63.0)>干姜黄芩黄连人参汤+常规西药(48.9)>黄连阿胶汤+常规西药(48.5)>消渴方+常规西药(42.7)>参冬消渴汤(40.9)>黄连解毒汤+常规西药(40.8)>黄连解毒汤(16.5)>常规西药(5.7),见表2。

2.4 HbA1c网状Meta分析结果 30篇研究[8,10,12-14,16-21,23,25,27-35,37-44]记录了HbA1c。ADDIS一致性模型分析下的等级概率排序结果显示在降低HbA1c水平方面黄连阿胶汤联合西药成为最佳干预措施的可能最大。其顺序(括号内为累计概率面积SUCRA)：黄连阿胶汤+常规西药(83.3)>葛根芩连汤+常规西药(82.8)>黄连解毒汤+常规西药(71.0)>黄连阿胶汤(70.7)>半夏泻心汤(63.6)>黄连温胆汤+常规西药(63.4)>大黄黄连泻心汤+常规西药(47.7)>干姜黄芩黄连人参汤+常规西药(40.7)>葛根芩连汤(35.4)>参冬消渴汤(28.3)>常规西药(28.1)>黄连解毒汤(20.2)>消渴方+常规西药(14.7),见表3。

2.5 漏斗图结果 漏斗图结果显示所有研究分布于中线两侧,显示散点之间不对称,表明存在发表偏倚的可能。

2.6 安全性评价 14篇研究[8,14-15,19-20,24,29,32-33,35-37,42-43]提及不良反应,其中4篇研究[8,15,35,37]报道未出现不良反应,1篇研究[36]报道无不良反应,9篇研究[14,19-20,24,29,32-33,42-43]报道了不良反应的发生,主要表现为恶心呕吐、头痛腹泻、低血糖、腹胀及皮肤瘙痒等,观察组不良反应发生率明显低于对照组。结果表明,单用含黄连中药复方或联合西药可普遍减少不良反应的发生。

3 讨 论

糖尿病是危害人类健康的重大疾病之一,是全球性公共卫生问题,不仅危害患者的身体健康还给患者带来较重的经济负担。中医学中未出现糖尿病等病名,糖尿病在中医学中属“脾瘅”“消瘅”“消渴”等;而《黄帝内经素问·奇病论》首次记载了消渴,其主要病机为阴虚为本,燥热为标。黄连善治消渴燥热之征,黄连为毛茛科植物黄连、三角叶黄连、云南黄连的根茎,味苦、性寒,入心、肝、胃、大肠经,具有清热燥湿、泻火解毒的功效。现代药理研究发现黄连治疗T2DM的作用机制与直接参与糖原分解、抑制炎性因子及内皮损伤标志物、促进胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide-1,GLP-1)分泌等诸多因素有关。近年来,黄连等中药通过多靶点、多通路的协同作用,不仅可直接调控血糖,还可治疗并发症。

表1 纳入含黄连中药复方治疗T2DM文献的基本特征

表2 含黄连中药复方临床有效率的网状Meta分析结果 [OR(95%)CI]

表3 含黄连中药复方降低T2DM的HbA1c水平的网状Meta分析结果 [MD(95%)CI]

本研究纳入37个RCTs,涉及15种干预措施,11种含黄连中药复方。结果显示含黄连中药复方单用或联合用药优于单用西药治疗。在提高临床有效率方面,半夏泻心汤成为最佳干预措施的可能性最大,现代药理学表明半夏泻心汤促进GLP-1和胰岛β细胞分泌胰岛素量,降低患者血糖血脂;在降低HbA1c水平方面,黄连阿胶汤联合西药效果最佳,现代研究表明黄连阿胶汤可减轻炎性反应、降低氧化应激等治疗T2DM。

本研究结果存在以下不足：纳入的文献均为中文文献;各个文献研究尚无统一的诊断标准及疗效标准;部分干预措施的研究数量不足等会造成排序结果出现“假阳性”;漏斗图结果提示,总体漏斗图左右对称较差,可能存在发表偏倚。

综上所述,含黄连中药复方单用或联合用药明显优于单用西药治疗,临床上需根据患者临床表现及血糖水平进行不同的药物治疗。但其结果受干预措施的药物剂量、剂型及频次等多种因素影响,仍需更严谨更合理的研究加以验证。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。