超说明书使用比阿培南治疗肺部感染的临床观察

贺改燕,何杰,王颖婷,陈燕

比阿培南为新一代碳青霉烯类合成抗生素,通过与青霉素结合蛋白紧密结合,阻碍细胞壁的合成,使细菌迅速肿胀、溶解发挥作用[1]。比阿培南抗菌作用广谱,尤其对革兰阴性菌作用较强。比阿培南对耐药菌感染引起的中重度社区获得性肺炎及医院获得性肺炎具有良好疗效[2]。目前临床应用比阿培南的常规给药方案为0.6 g每12小时1次,0.3 g每12小时1次或0.3 g每8小时1次,日剂量均不超过1.2 g。但有研究指出常规剂量并不能达到较好的临床疗效及细菌清除率,治疗产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)的克雷伯菌,比阿培南的推荐日剂量可达1.8 g[3]。患者的病理生理状态、个体差异等多方面的因素影响比阿培南的体内药代动力学,从而影响比阿培南的抗感染治疗效果[4-5]。经验性治疗中重度肺部感染时,比阿培南是否需超说明书剂量用药,是目前临床面临的重要问题。本研究通过监测不同给药方案下比阿培南的血药浓度,为经验性应用比阿培南治疗肺部感染的剂量选择提供依据,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2020年5—12月呼吸与危重症医学科收治的使用注射用比阿培南治疗并监测血药浓度的患者信息,最终入组患者21例,其中超说明书剂量组10例,日剂量为1.8 g,给药方案为0.6 g,每8小时1次;常规剂量组11例,日剂量为1.2 g,其中给药方案为0.6 g每12小时1次10例,给药方案为0.3 g每6小时1次1例。2组患者性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。患者主要感染诊断均为肺部感染。

表1 超说明书剂量组与常规剂量组患者一般资料比较

1.2 排除标准：(1)年龄<18岁或>75岁;(2)对碳青霉烯类抗生素过敏者;(3)正在服用或治疗过程中需要使用丙戊酸类药物患者;(4)妊娠或哺乳期妇女、精神疾病者;(5)Child-Pugh C级的患者;(6)用药前肌酐清除率<25 ml/min的患者;(7)比阿培南治疗期间进行血液透析的患者;(8)用药时间<48 h的患者。

1.3 血药浓度测定

1.3.1 标本采集：于第4次给药前抽取静脉血2 ml测定药物的谷浓度(Cmin),第4次给药结束后在输液的对侧手臂抽取静脉血2 ml测定药物的峰浓度(Cmax)。

1.3.2 血药浓度测定：于用药前后采血离心取上清液300 μl,采用液质联用法测定,仪器：LC-30AD超高效液相色谱仪(日本岛津公司生产)-API3200质谱联用仪(美国AB SCIEX公司生产)。参照医院药学部实验室检测血药浓度的方法,测定比阿培南的血药浓度。

1.4 评价指标

1.4.1 药物药代动力学(PK)/药效学(PD)：比阿培南为时间依赖型抗菌药物,其杀菌能力在4～5倍MIC时基本达到饱和,评价其抗菌效果的主要参数是血药浓度维持在最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)以上的时间[血清药物浓度>MIC时间(T>MIC)]。达到良好抗菌效果需要T>MIC的百分比>40%,严重感染患者或耐药菌感染可设置目标靶值为100%T>MIC,以获得更好的抗菌效果[6]。根据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)》[7],初始经验性治疗有效的定义：(1)体温37.8 ℃;(2)心率100 次/min;(3)呼吸频率24 次/min;(4)收缩压90 mmHg;(5)血氧饱和度90%(或动脉血氧分压60 mmHg,吸空气条件下)。初始经验性治疗失败定义：(1)进展性肺炎：用药后仅占位急性呼吸衰竭需要机械通气支持或脓毒性休克需血管活性药物治疗;(2)对治疗无反应：初始治疗后,患者不能达到临床稳定标准[8]。

1.4.2 炎性指标、肝肾功能指标及住院时间：(1)炎性指标：白细胞计数(WBC)、中性粒细胞比率(N%)及C反应蛋白(CRP);(2)肝肾功能指标：天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)及肌酐(Cr);(3)住院时间。

2 结 果

2.1 血药浓度比较 超说明书剂量组的峰浓度和谷浓度均大于低剂量组,但差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 超说明书剂量组与常规剂量组患者血药浓度比较

2.2 PK/PD达标率比较 在不同MIC值时,超说明书剂量组的达标率均高于常规剂量组,进行非参数检验,差异无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 超说明书剂量组与常规剂量组患者PK/PD达标率比较 (%)

2.3 临床有效率比较 治疗后,2组患者均治疗有效,总有效率均为100.00%。

2.4 给药前后炎性指标比较 给药后,超说明书剂量组的WBC、N%、CRP水平均低于给药前,常规剂量组的CRP水平低于给药前,差异均有统计学意义(P<0.05),但常规剂量组给药前后WBC与N%比较差异无统计学意义(P>0.05),2组患者WBC、N%、CRP水平比较差异无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 超说明书剂量组与常规剂量组患者给药前后炎性指标比较

2.5 给药前后肝肾功能比较 21例患者中2例患者肝功能指标异常,且未用比阿培南前已检测出转氨酶异常。其中常规剂量组1例患者(给药方案为0.3 g,每6小时1次)用药前后肝功能指标均偏高,用药前AST 115 U/L,用药后ALT 194 U/L,AST 118 U/L,因此推测患者肝功能异常与患者疾病本身相关,与比阿培南无关。超说明书剂量组1例患者(给药方案为0.6 g,每8小时1次),用药前肝功能指标偏高,ALT 72 U/L,AST 61 U/L,加用保肝药物治疗后,用药后复测转氨酶均在正常范围内,推测患者肝功能异常与比阿培南无关。其余患者用药前后肝肾功能指标均在正常范围,见表5。

表5 超说明书剂量组与常规剂量组患者给药前后肝肾功能比较

2.6 住院时间比较 21例患者肺部感染症状均好转出院,住院期间未发生比阿培南相关的不良反应。常规剂量组住院时间为(14.09±4.66)d,超说明书剂量组住院时间为(15.60±5.21)d,2组比较差异无统计学意义(t=0.701,P=0.491)。

3 讨 论

肺部感染是呼吸科最常见的疾病之一,肺部感染的病原菌多样,治疗中剂量不足易导致耐药菌产生,耐药菌感染是导致肺部感染治疗困难的重要原因之一,细菌耐药也日益成为全球广泛关注的问题[9]。另外,患者的基础疾病情况、病理生理状态及患者本身的个体差异,可引起抗菌药物药代动力学参数改变[10],予患者合理的抗菌药物给药剂量直接影响患者的治疗效果及预后,提高给药剂量可确保更高的T>MIC,以达到更好的抗菌治疗效果[11]。因此,在经验性治疗肺部感染时,足够的给药剂量与患者的转归及预后具有重要意义。

比阿培南是一种新型碳青霉烯类抗菌药物,主要通过抑制细菌细胞壁合成达到抗菌作用,其2位侧链增加了1-β甲基和三唑阳离子两个基团,改变了药物空间结构和理化特性,增强了对细菌外膜的渗透性,使细菌迅速肿胀、溶解发挥作用[12]。比阿培南具有广谱的抗菌作用,其抗菌谱覆盖了大多数革兰阳性菌、革兰阴性菌及厌氧菌[13-15]。比阿培南对人肾脱氢肽酶-1(DHP-1)的水解作用稳定,无需与DHP-1抑制剂联用,对大多数β-内酰胺酶的水解作用具有稳定性,较少出现其他β-内酰胺类抗感染药物易产生的耐药性。比阿培南抑制铜绿假单胞菌和厌氧菌的体外活性较亚胺培南强2～4倍,抑制耐药铜绿假单胞菌的活性较美罗培南强4～8倍,对不动杆菌和厌氧菌的活性优于头孢他啶[16]。

比阿培南超说明书剂量组为日剂量1.8 g,常规剂量组为日剂量1.2 g。本研究比较2组血药浓度,超说明书剂量组峰浓度和谷浓度均大于常规剂量组,但差异无统计学意义。以T>MIC为指标比较2组PK/PD达标率,超说明书剂量组的达标率高于常规剂量组,但差异无统计学意义。本研究入组患者均好转出院,临床治疗总有效率为100.00%,2组患者住院时间比较差异无统计学意义。超说明书剂量组的炎性指标经治疗后均显著下降,而常规剂量组仅CRP呈现显著下降。本研究病原学结果均为阴性,且样本量少,因此,经验性应用比阿培南是否需要超说明书采用日剂量1.8 g给药方案,仍需进一步研究。

比阿培南临床使用较安全,常见的不良反应为过敏性皮疹、恶心、呕吐和腹泻;实验室检查异常包括ALT升高、AST升高和肌酐清除率降低。本研究显示患者超说明书剂量组与常规剂量组之间肝肾功能无显著性差异,且给药前后也无显著性差异,2组均未患者发生严重不良反应。

本研究存在一定局限性,患者病理生理状态多样,基础疾病情况不同,个体差异较大等,另外本研究样本量少,因此研究结果存在一定的局限性。可进一步扩大样本量进行深入研究。

综上所述,比阿培南经验性治疗肺部感染的疗效确切,具有较高的PK/PD达标率。提高给药剂量,日剂量为1.8 g时,患者仍具有良好的耐受性,不良反应无明显增加。但经验性治疗肺部感染时,是否需超说明书采用日剂量1.8 g进行治疗,仍需进一步研究。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。