替雷利珠单抗治疗食管癌致多形红斑1例

聂雨虹 甄丽华 谢碧莲 易春凤 赵建雄 樊 篱 雷 晴

1.成都中医药大学临床医学院，四川成都 610075；2.成都中医药大学附属医院皮肤科，四川成都 610075

近年来免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）成为肿瘤临床治疗领域的一大创新与突破，现已是多种晚期恶性肿瘤治疗优选方案之一。目前已进入临床使用的ICIs 主要有细胞毒性T 淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）抑制剂、程序性死亡受体1（programmed death receptor-1，PD-1）及其配体（programmed death receptor-ligand 1，PD-L1）抑制剂，其通过阻断T 细胞负性共刺激信号通路，恢复机体对抗肿瘤的免疫应答，最终达到清除肿瘤细胞的目的[1]。与此同时其临床使用过程中一些不良反应也逐步涌现出来，在所有接受ICIs 治疗的患者中，大多数患者会出现皮肤不良反应，即免疫相关皮肤不良反应（immunerelated cutaneous adverse events，ircAEs），斑丘疹、瘙痒和白癜风是最广泛的ircAEs[2]。本文报道1 例PD-1 抑制剂替雷利珠单抗治疗食管癌所致多形红斑，帮助临床医生诊断和治疗替雷利珠单抗所致皮肤不良反应，为免疫检查点抑制剂的临床使用提供参考。

1 病例资料

患者，男，70 岁，2022 年8 月10 日于四川大学华西医院行胃镜检查提示：食管溃疡型新生物，恶性肿瘤？胃窦溃疡（AI 期）、慢性非萎缩性胃炎。活检提示：食管鳞状细胞癌，胃窦后壁黏膜轻度慢性炎，活动（+），固有层局部水肿。胸腹部及头颅CT：1.食道胸下段上述改变，结合病史，考虑食道恶性肿瘤；2.在侧腋窝、左侧锁骨上区及膜主动脉旁多发肿大淋巴结显示，淋巴结超声提示：左侧颈部及左锁骨上区淋巴结异常肿大。2022 年8 月19 日因“进食梗阻半年余，诊断食道癌9 天”于成都中医药大学附属医院（本院）入院，入院后于2022 年8 月22 日行超声引导下左侧锁骨上淋巴结穿刺活检术，术后病理检查回示：脂肪组织间见少量异形上皮细胞，形态符合鳞癌。心胸外科医师结合临床表现及辅助检查诊断为：食管下段鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC），TNM分期为T2N2M0，临床分期为ⅢB 期。因患者存在左锁骨上淋巴结转移，属于手术禁忌证，故分别于2022 年8 月27 日、2022 年9 月18 日予替雷利珠单抗[百济神州（上海）生物科技有限公司，批号：G202112055，国药准字 S20190045，规格：10 ml ∶100 mg] 200 mg 免疫治疗联合紫杉醇280 mg+卡铂600 mg 治疗，化疗结束后于2022 年9 月19日办理出院。2022 年9 月20 日患者后背部开始出现红斑、丘疹，伴糜烂、渗液，瘙痒明显，于成都中医药大学附属医院皮肤科门诊就诊，门诊诊断“药物性皮疹；药毒”。予以富马酸卢帕他定片10 mg，口服，1 次/d，枸地氯雷他定片8.8 mg，口服，1 次/d；外用复硼洗剂，未见明显好转；后皮损相继泛发至躯干、四肢，瘙痒剧烈，双下肢不对称凹陷性水肿。2022 年9 月30 日患者再次至本院就诊，门诊以“药物性皮疹；药毒”收住入院，患者既往高血压病史5+年，长期口服苯磺酸氨氯地平片5 mg，1 次/d，血压控制在120 ～130/70 ～90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；既往“痛风”病史，未规律服药；否认其他慢性病史及传染病史。

体格检查：T 36.2℃、P 81 次/min、R 20 次/min、BP 127/77 mmHg，神志清楚，全身泛发红斑、丘疹，部分红斑伴糜烂、渗液，皮损面积约3000 cm2，渗液面积100 cm2。实验室检查：血常规+全血C 反应蛋白：白细胞 1.92×109/L、中性粒细胞数 1.01×109/L、淋巴细胞数 0.38×109/L、红细胞 3.02×1012/L、血红蛋自 84 g/L、血小板 68×109/L、全血C 反应蛋白35.45 mg/L；DIC 检测：活化部分凝血活酶时间48 s、血浆纤维蛋白原 4.89 g/L、血浆凝血酶时间 14.7 s、D 二聚体 3.44 μg/ml；生化：尿酸 572 μmol/L、胱抑素C 8 ng/ml、肌红蛋白 68 ng/ml。其余检查未提示明显异常。结合患者近期用药情况及临床表现，医师诊断为：1.多形红斑型药疹；2.食管下段鳞状细胞癌（T2N2M0 ⅢB 期）；3.锁骨上及腋窝继发恶性肿瘤；4.高血压病Ⅰ级中危。治疗：2022 年9 月30 日予甲泼尼龙琥珀酸钠60 mg 静脉滴注，每日1 次；奥洛他定5 mg，口服，每日2 次；富马酸卢帕他定10 mg，口服，每日1 次；外用卤米松乳膏（奥能）、复方多黏菌素B 软膏、院内自制蛇黄软膏；辅以护胃、促进白细胞回升等对症治疗。后红斑逐渐消退，渗出明显减少，瘙痒较前明显减轻，皮损面积较前缩小；2022 年10 月4 日调整甲泼尼龙琥珀酸钠剂量，由60 mg 减量至40 mg，静脉滴注，1 次/d；患者病情明显好转，后逐渐规律减量至20 mg，静脉滴注，每日1 次，患者皮损明显消退，糜烂渗液处多结痂，未见明显瘙痒；于2022 年10 月13 日停用甲泼尼龙琥珀酸钠，改为甲泼尼龙片20 mg（5 片），口服，1 次/d，患者好转出院，嘱院外口服激素规律减量。出院后3 个月电话随访3 次，未再使用替雷利珠单抗免疫治疗，全身皮损完全消退，未见复发。

2 讨论

本例患者确诊食管癌20+天，确诊后分别于2022 年8 月27 日、2022 年9 月18 日予替雷利珠单抗免疫治疗联合紫杉醇+卡铂治疗，第二次治疗结束后开始出现全身皮肤严重不良反应。患者既往高血压病史，长期规律口服苯磺酸氨氯地平片，虽然苯磺酸氨氯地平片药品说明中不良反应包括红斑丘疹，但至今未查及相关不良反应报道，且患者既往服用已长达数年，因此，与副作用的发生无明显时间上的相关性。患者第二次治疗后出现不良反应，已有研究表明癌症患者使用替雷利珠单抗后发生的皮肤反应大部分在2 个周期左右，同时，不良反应呈现剂量依赖性，随着治疗周期的延长而加重，并且研究表明联合治疗不良反应高于替雷利珠单抗单药治疗[3]。由此，本文病例与既往报道大致相符。参照国家药物不良反应监测中心药物与不良反应关联的标准，可以合理推断该患者出现多形红斑与使用替雷利珠单抗相关。采用Naranjo 评分对替雷利珠单抗与多形红斑的关联性进行分析，替雷利珠单抗得分为6 分，判定结果为“很可能”。故推测本次皮肤反应与替雷利珠单抗免疫治疗联合紫杉醇、卡铂的相关性较大。目前替雷利珠单抗免疫相关皮肤不良反应在国内已经有相关报道，肺癌治疗中，邓爱清等[4]报道了1 例中毒性表皮坏死松解症（toxic epidermal necrolysis，TEN）；李世洋等[5]报道了1 例剥脱性皮炎；方兆珺等[6]报道了1 例银屑病样药疹；宫颈癌治疗中，程明霞等[7]报道了1 例TEN；尿路上皮癌治疗中，姚雄宇等[8]报道了1 例免疫相关性Stevens-Johnson 综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）。但与食管鳞癌有关不良反应国内暂时未见相关报道，故本文对其病程及治疗进行详细记录，为临床治疗提供进一步参考。

对于食管癌患者，使用包括氟尿嘧啶和铂类在内的化疗药物晚期或转移性ESCC 患者，其患者长期生存率较低[9-11]。与此同时，相比化疗方案，近年来出现的包括PD-1 和PD-L1 抑制剂在内的免疫检查点抑制剂在晚期或转移性ESCC 患者中表现出更好的生存获益和更明显的安全性优势[12]。在《中国临床肿瘤学会食管癌诊疗指南（2022）》中，晚期或转移性ESCC 二线治疗（1A 级推荐，无论PD-L1 是否阳性）推荐使用替雷利珠单抗。替雷利珠单抗（Tislelizumab，百泽安®）是由我国百济神州自主研发的新型人源化IgG4 单克隆抗体，与其他PD-1 单克隆抗体相比，它具有独特结合表位[13]。同时对Fc 段进行修饰，有效避免抗体依赖性消耗，达到减少T 细胞损耗的目标，阻断PD-1通路，恢复T 细胞的免疫杀伤功能，从而帮助机体更好地发挥抗肿瘤活性[14]。

根据替雷利珠单抗与化疗药物联用的安全性信息报道，所有级别的不良反应（adverse event，AE）发生率为83.5%，其中3 级及以上的药物不良反应（adverse drug reaction，ADRs），发生率≥2%[15]。免疫相关性皮肤反应是最为常见的药物不良反应，表现为斑丘疹和瘙痒，多数症状较轻，通常出现在治疗后数周内，也有在治疗结束后出现的报道，大多数患者在对症治疗后均可缓解[16]。根据中国临床肿瘤学会2021 年发布的免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南，皮肤相关不良反应分为斑丘疹/皮疹、瘙痒、SJS/TEN 3 类。其中斑丘疹/皮疹、瘙痒分G1 ～G3，SJS/TEN 分为G1 ～G4 级。治疗上：丘疹/皮疹、瘙痒G3 级要求暂停ICIs 治疗，G1 ～G2级可按照常规治疗方案予糖皮质激素及抗组胺治疗，某些严重患者应当评估整体情况，可考虑停用。SJS/TEN 分为G1 ～G4，G1、G2 级要求暂停ICIs 治疗，直至毒性＜1 级，同时住院行进一步系统治疗；G3、G4 级要求永久停用ICIs 治疗，同时多科联合治疗。本例患者按照ICIs 相关毒性管理指南属于斑丘疹/皮疹、瘙痒G3，重度毒性。根据毒性分级管理原则，应当立即停止ICIs 治疗，住院治疗，口服或静脉使用糖皮质激素，对于一些使用糖皮质激素3 ～5 d 后未观察到明显改善或好转的情况，则可以在专科医生的指导下使用免疫抑制剂。本例患者使用糖皮质激素13 d 后皮损较前明显消退。出院后3 个月回访，患者自诉皮损完全消退，无瘙痒、疼痛。但既往报道在使用糖皮质激素冲击治疗过程中1 例出现皮疹伴瘙痒脱屑后给予糖皮质激素之后症状好转，后因肺部感染死亡[17]。故在运用糖皮质激素进行治疗时，应该对患者进行全面评估，密切观察患者病情变化，尤其是伴随多种基础疾病的高龄患者，应当及时调整治疗方案。根据既往报道，持续使用引发不良反应的药物，其不良反应的严重程度会随之加重，故临床中早期准确的识别具有重要意义。综上，在进行ICIs 治疗时发生皮肤相关不良反应时，应当做到快速反应、迅速识别，同时进行严格的分级，立即予以相关治疗。

对于不良反应发生的机制，目前尚无定论。现有研究表明，免疫检查点通路在维持体内免疫平衡方面发挥着重要作用，包括PD-1 或PD-L1 抑制剂在内的免疫检查点抑制剂的使用使得稳态发生变化，影响皮肤和黏膜的免疫耐受性，机体则表现为相关的不良反应。相关研究表明，PD-1/PD-L1 是维持皮肤完整性的必要条件。发挥着保护角质细胞的作用[18]，而PD-1/PD-L1 的抑制作用则会影响皮肤的稳态，引起皮肤的不良反应[19]，其具体作用机理尚需深入探讨。

目前，肿瘤疾病发病率逐年上升，治疗方法日新月异，以PD-1 或PD-L1 作为靶点的单克隆抗体以其独特的结合表位脱颖而出，其相关研究已然成为肿瘤免疫治疗领域广受关注的一个重要研究领域。它们可以通过暴露于免疫抑制来激活T 细胞功能，增强免疫细胞的抗肿瘤活性，给多癌种患者带来了临床获益。与此同时，活化的T 细胞也具有诱发自身免疫性炎症的可能性，涉及多系统、多脏器，及时发现、评估与治疗至关重要。目前，PD-1抑制剂在我国上市时间短、临床应用经验不足，应当加强对此类药品的学习，密切监测临床用药，确保用药安全。