黄蜀葵花抗动脉粥样硬化的研究进展

马晓珺，吕东岭

（1.南京中医药大学 第一临床医学院，江苏 南京 210003；2.江苏省中医院 心血管科，江苏 南京210003）

目前我国患有高血压、糖尿病及血脂异常的人数逐年递增[1]，这些危险因素皆可导致血管生理结构及功能的改变，进而引发动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）。现临床大数冠心病（Coronary Atherosclerotic heart disease，CHD）患者初发疾病多由于亚动脉粥样硬化状态进展导致斑块破裂，不稳定斑块的脱落及破裂是导致CHD 等重大心血管疾病死亡的主要原因[2]。AS的发病机制目前主要可概括为脂质沉积、平滑肌细胞增殖、免疫-炎症反应、血栓形成、肠道微生态失衡及细胞自噬与焦亡等学说[3]。CHD 死亡率的逐年增加，使得我国在心血管保护方面采取了一定的措施,现有的临床治疗方案多从调节血脂、抗血小板、抗凝和溶栓、扩血管、抗炎、抗氧化等方面稳定斑块来解决动脉粥样硬化类问题，但临床中患有此病的患者斑块掉落的风险仍未降低。祖国医学近年来也在抑制动脉斑块方面探寻有效防治手段，并取得了一定的成就。近期相关研究表明，中药黄蜀葵花在抑制动脉粥样斑块形成及治疗心血管疾病上可能有一定作用。

1 黄蜀葵花药理作用与AS 病机

1.1 黄蜀葵花的药理作用

黄蜀葵花是锦葵科植物Abelmoschus manihot(L.)Medic.黄蜀葵的花冠晾晒制品，采摘期多为夏秋两季，生长地大多为山谷间的草丛、田边或是路边矮小灌木丛间，该药初次记载于北宋《嘉佑本草》中，在《本草纲目》中记载本药“消痈肿，浸油涂汤火伤”，后被记载于各版《中国药典》中。黄蜀葵花作药用味甘、辛，性寒、凉，可利尿通淋、清热解毒、活血止血，《本草衍义》中记载此药为疮家要药。据报道，黄蜀葵花主要含有黄酮类、还原糖类、鞣酸类及长链烃类等分子化合物[4]，其中，黄酮类化合物为其主要活性成分，黄蜀葵花总黄酮（Total flavones ofAbelmoschus manihot，TFA）是该药用主要成分，槲皮素-3-葡萄糖苷、槲皮素-3-洋槐糖苷、槲皮素、杨梅素、金丝桃苷等五类黄酮类化合物[5]对黄蜀葵花发挥药理作用有重要影响。临床药理学研究发现黄蜀葵花可参与抗炎、抗氧化作用发生机制来保护血管内皮细胞，改善血流动力学，维护血管内皮功能，促进新生血管形成。现临床多用于慢性肾病的治疗，黄蜀葵花制剂多应用于糖尿病肾病、IgA 肾病、蛋白尿等各类肾脏相关疾病[6]，此外，黄蜀葵花在肝脏及肠道炎症方面也有保护治疗作用[7]。

1.2 动脉粥样硬化的中医病机

在中医学中并未有适合“动脉粥样硬化”的具体疾病名称，现大多根据其发病机制及主要症状的不同可将其归属于“眩晕”“胸痹”“真心痛”“脉痹”“脉积”等疾病范畴[8]。中医学认为本病的病机较为复杂，不能简单概括为某一病理变化，相关学者皆认为其主要分为虚实两种类型[9-11]。现代临床研究已证实动脉粥样硬化的病机本虚标实，是内外因共同作用的结果。《素问·经脉别论篇》中曾提到：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱。水精四布，五经并行，合于四时五藏阴阳，揆度以为常也。”此篇阐述了脾肾在机体调节中的作用，脾主后天之精，肾主封藏先天之精，脾肾阴阳亏虚,先天之精受到损伤，后天之精无法补养，津液无以化生，代谢输布异常，导致水湿病邪停滞于体内而产生水湿、痰浊等病理产物，郁积日久还可酿生痰热，致膏脂聚积，中医学常认为膏脂是产生AS 的重要病因。除此之外，标实还可由于饮食不调、外邪侵袭及不良生活习惯等，形成血瘀、寒毒、热毒等病理因素。各种病理因素相互作用，瘀滞脉道，使得脉络中毒邪积滞，损伤人体正气，气血阴阳俱虚，加重脉络受损，促进AS 进程。本虚也可概括为心脾两虚、肝肾阴虚、心肾阳虚。该病在治疗上多遵循活血化瘀、清热解毒、扶正祛邪等治疗原则。

2 黄蜀葵花对血管内皮功能的作用

2.1 AS 中血管内皮功能受损的发生机制

AS 是由脂质因子异常引起的一种多发性、免疫性慢性血管炎症反应[12-14]。血管内皮细胞、单核/巨噬细胞，淋巴细胞和内膜平滑肌细胞都是该疾病发生发展的主要参与者，在正常情况下，血管内皮中不会有白细胞的聚集，但当促炎因素发生时，内皮细胞可分泌一种白细胞黏附分子，该分子在细胞内与其配体相互作用从而吸附T 细胞、淋巴细胞向血管内皮聚集、黏附，形成内皮巨噬细胞，同时诱发适应性免疫应答反应，并在此过程中巨噬细胞吸附脂质，形成富含脂质的泡沫细胞[15]，泡沫细胞在经过凋亡和坏死后形成进展性动脉粥样硬化斑块的脂质核心。随着时间的推移，平滑肌细胞逐渐生长，覆盖于脂质核心表面，形成纤维脂质斑块，在周围纤维帽组织中可发现有大量淋巴细胞聚集，诱导免疫反应[16]，同时血管内皮细胞的代谢也会发生变化，并通过细胞因子的作用促进炎症发生、凝血形成等一系列病理过程。因此，血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化形成和进展的一个关键因素点。AS 中不稳定斑块破裂及斑块侵蚀皆可引发局部血栓形成，最新研究发现内皮细胞凋亡可能是斑块侵蚀的最主要决定因素[17-18]。相关研究表明炎症是促使斑块破裂和某些形式的浅表斑块侵蚀的关键因素[19-21]。血管内非稳定斑块多是由薄层纤维帽覆盖的大分子脂质核心，纤维帽容易破裂，掉落在血管中成为血栓，后血栓迅速扩张充满管腔,破坏血管内皮内环境及功能，则导致缺血及梗死，是造成大多数冠心病死亡的重要原因[22]。因此，保护血管内皮细胞（vascular endothelial cell，VEC）及血管内皮功能可有效减缓斑块进展。

2.2 黄蜀葵花保护血管内皮

各种药理学实验已证明TFA 具有抗炎、抗氧化、保护心脑血管等药理学活性[23]。潘武、周青等[24-25]研究发现黄蜀葵花可通过改善缺血再灌注，改善血流动力学等作用 ，发挥对心脑缺血性损伤的保护作用。杨淑惠等[26]通过肠道菌群基因测序及非靶向脂质代谢组学分析，建立炎症性肠炎（IBD）小鼠模型，予以黄蜀葵花干预，结果发现其可明显抑制鞘脂代谢通路中神经酰胺及鞘磷脂的合成，证明黄蜀葵花可有效抑制体内脂质合成，调节脂质代谢。王玉等[27]研究发现，在糖尿病肾病肾小管病变大鼠中，予以黄蜀葵花总黄酮（TFA）和活性氧（ROS）干预后，TFA 和ROS 组大鼠血肌酐（Scr）和甘油三酯（TG）水平明显下降。

3 黄蜀葵花对血管内皮因子的作用

血管内皮活性因子是保证血管内皮功能完整性的重要物质基础。AS 发生发展过程中，在不稳定斑块中新发生的血管对AS 的病理生理机制起着不可或缺的作用。新生血管在形成过程中有许多内皮因子的参与，多种生长因子共同参与调节并诱导血管新生，其中包括血管内皮活性因子及血管内皮生长因子VEGF 家族。近期有研究表明，黄蜀葵花有效成分TFA 可有效降低血清中血脂水平，并通过调节血管活性物质一氧化氮（nintric oxide, NO）、细胞中氧化应激反应及内皮素水平（ET-1）改善内皮细胞功能，从而保护血管的内皮，减缓AS 的发生和进展[28-29]。

3.1 黄蜀葵花对NO 的作用

血管内皮受损是导致动脉粥样硬化的重要病理基础之一，血管破环过程中氧化应激过程可诱导内皮功能障碍。NO 是保护血管内皮功能的有效内皮活性因子，该物质作为一种关键有效的内皮源性舒张因子（endothelium derived relaxing factor, EDRF），能有效的维持血管弹性，其主要通过维持血管舒张性和收缩性的稳态，调节血管张力，保护血管内皮。另外也在抗血小板聚集、炎症反应、血管平滑肌细胞增殖迁移、白细胞黏附和抗氧化等方面有作用。因此，NO 生成减少可能会影响血管舒张及收缩的平衡，降低血管弹力，进而诱发血管内皮损伤。许多研究已证实NO 的生成增加或提高NO 的生物利用率都可有效防治血管内皮功能破坏。HE H 等[30]通过体内、体外实验，为验证阿霉素对血管毒性作用，使用一氧化氮合酶抑制剂干预发现，阿霉素在诱导血管毒性过程中，可有效抑制一氧化氮合酶（Endothelial nitric oxide synthase, eNOS）的解偶联作用，导致内源NO 生成减少，NO 的生成减少可明显改善血管内皮功能，诱导血管内皮功能障碍。王丽等[31]通过构建高胆固醇小鼠模型，予以烟酸及NOS 抑制剂干预，研究发现干预后激活了NO/cGMP/cGK 通路，NO 生成增加，对高胆固醇血症造成的血管内皮损伤有明显缓解作用。有研究发现，黄蜀葵花可明显改善NO 减少引起的血管内皮功能障碍，刘驰等[32]研究发现金丝桃苷减缓动脉粥样硬化的病理进程,其机制可能就是通过降低低密度脂蛋白胆固醇 （LDL-C）水平、影响 NOS 活性、调节 NO 的合成,进而改善血管内皮功能实现的。CHEN X 等[33]通过构建铁过载诱导人脐静脉血管内皮细胞功能障碍模型，验证槲皮素对血管内皮的保护作用。研究发现，槲皮素可以减弱铁诱导的血管内皮损伤，其作用机制表现为减少活性氧的生成，增加二甲基精氨酸-二甲胺水解酶II(Dimethylarginie Dimethylaminohydrolase II,DDAH Ⅱ)表达和活性，降低不对称性双甲基精氨酸 (Asymmetric dimethyalarginine, ADMA）水平，增加NO 含量和p-eNOS/eNOS 比值，最终导致内皮细胞凋亡减少。该结果证实黄蜀葵花有效成分可通过减少内源性NO 的生成进而抑制血管内皮细胞凋亡来保护血管内皮。有学者发现槲皮素还可通过ANP/NO 信号通路促进NOS/NO 的生成，保护甲亢引起的血管损伤，进而治疗心血管疾病[34]。

3.2 黄蜀葵花对血管内皮生长因子的作用

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一种促有丝分裂原，功能多样，在调节血管病变及生理功能方面有特异作用，尤对血管内皮细胞具有独特亲和力，VEGF 作为一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，能促进血管内皮细胞分裂、增殖、迁移以及促进细胞外基质变性、增加血管通透性，还具有促进炎症反应、抗凋亡等作用。研究发现，AS 斑块中只要有新生血管发生，VEGF 及其受体则会明显高表达于AS 斑块内，在进展到晚期AS 病变中长期高水平的VEGF-A 表达有助于提升斑块中新生血管和斑块易损性的可能性[35-36]，由此推测VEGF 对非稳定性斑块的发生发展起重要平衡作用。在易损斑块的进展期，动脉中会有大量病理性新生血管形成[37]，这些新生血管大多由多个内皮细胞堆积而成，没有周细胞、平滑肌细胞及纤维蛋白结构作为支撑。这些不成熟的新生血管堆积成斑块脂质核心的纤维帽，在受到炎症侵袭时更容易造成斑块破裂。有研究发现，VEGF 还可上调促炎症细胞表达基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase，MMP),使细胞外基质降解，破坏纤维帽表层，最终引起斑块破裂出血，产生血栓，继而诱发产生各种恶性突发性心脑血管不良病变[38]。

黄蜀葵花及相关制剂在近期研究中已被证实有调节VEGF 的作用[39]。苏清敏等[40]在观察黄葵胶囊抑制糖尿病肾病患者血管内皮功能障碍的过程中发现，黄葵胶囊可显著降低血清中VEGF 含量，稳定血管内皮功能。

4 心肾相交，心肾同治的理论应用

在正常生理情况下，人是一个阴阳保持稳态的有机整体。《素问·生气通天论》中曾有言：“阴平阳秘，精神乃治，阴阳离决，精气乃绝”。阴平阳秘，阴阳调和，人体精神得以滋养。人的五脏也有阴阳之分，其中心居于胸中，属阳，肾居于腰间，属阴。《景岳全书·命门余义》中曾曰：“命门为精血之海……五脏六腑之本，五脏之阴气，非此不能滋；五脏之阳气，非此不能发。”命门之火多为肾火，肾中精气被认为是五脏六腑的本源。乙癸同源，精血充足则鼓邪外出。心主火，肾主水，两者关系表现在心肾相交，君相安位，精神互用三个方面。心火下降于肾，则肾水不寒，肾水上润于心，则心阳得阴以中和。心肾相交，水火既济，则脉道通利，正气充盈。心肾不交，阴阳失衡，脉道失利，多有病邪产生。

心主身之血脉，心气足畅，精微疏布，血与脉运行无阻，则积垢难生。而肾主藏精，气纳精藏，还有通腑及洁腑之功。故肾气足则四脏皆壮，行水之能正常，则邪出有路。肾中精气充沛，滋养神明，则可保证心神宁和。若肾阳亏虚，难以上济于心，心阳不足，胸阳不振，心气难以化生，无心气推动，血流无力，停滞于脉中，久而成瘀，瘀血内生，痹阻心脉；若肾阴亏虚，肾水难以调和心火，心之气化不利，津液代谢失常，聚而成痰，正如赵献可在《医贯·痰论》中云：“肾虚不能制水，则水不归源，如水逆行，洪水泛滥而为痰”，痰浊壅塞，痹阻心脉；水湿痰浊瘀血日久，可酿生湿热，湿热日久，损伤人体津液，人体阳气无阴液滋养，虚而难愈，病理因素与人体阴阳互相作用，发为胸痹。这与心肾相交理论不谋而合。该理论也证实了AS 的发病病位在心，本源在肾。而此病在治疗上也多以扶正祛邪，补养心肾，调补阴阳为主要治疗原则。

中医学中认为AS 的发病多是由于人体正气不足，外邪侵犯，使得人体阴阳失衡，脏腑气机失和，气血运行失常所致。疾病发病中脉道失利，致痰浊、瘀血、湿毒等病理产物蓄积于脉道之中。也有学者认为“阳化气，阴成形”[41]，基于此理论可认为阳气充足则气道通畅，血行脉中，有气的推动，运行顺畅，阳气不足，阴气过盛容易生邪，发为痰浊瘀毒阻滞脉络，导致血行不畅可发为AS。现代医学则认为，AS的产生是由于血脂异常引起脂质堆积，脂质堆积于脉中，使脉道狭窄，血流受阻，发为胸痹，引发心绞痛。此处脂质在中医学中是指“膏脂”“脂浊”。血脂异常还可作用于肾脏，产生蛋白尿，蛋白尿在中医表述中也是指人体中“膏脂”从小便漏出，余江毅教授经验方中也提出“膏脂”与现代所述脂质相对，是糖尿病肾病的重要致病因素[42]。二者在病因上有一定的相似性，由此可见，蛋白尿与AS 的病机及病理产物也符合。心绞痛是冠心病常发类型病之一，该病的发生常伴随许多急性损伤性疾病，急性肾损伤就是其一，陈强等[43]研究中提到心肾综合征患者血浆致动脉粥样硬化指数可为急性心梗后并发急性肾损伤提供病因学依据，也就是说，血脂指标检测异常在心脏及肾脏损伤方面都有统计学意义。有研究表明，在AS 临床常见6 类证型分型中,肾虚型为其基本证型。

黄蜀葵花归于心、肾、膀胱经，在过去黄蜀葵花制剂（甲花片、芪黄颗粒、黄葵胶囊）多被应用于治疗原发性肾损伤[22]、慢性肾炎、糖尿病肾病[27,37-38]等，可有效缓解因肾小管、肾动脉损伤造成的蛋白尿[9,43]，但近些年有研究表明其可能对心脏血管也有保护作用[44-45]。基于此，该药同时作用于心肾，两脏同治，符合了心肾相交、阴阳调和、阴平阳秘的理论。但黄蜀葵花具体应用于心肾相交理论的原理与机制还有待深入研究，可为拓展之后黄蜀葵花的药用范围提供理论支撑。

5 结论

血管内皮功能障碍导致动脉粥样硬化，是冠心病危险系数增高的重要因素及病理基础。黄蜀葵花及其相关制剂在临床应用广泛，前期课题组相关实验研究已发现黄蜀葵花制剂可以降低肾脏病血脂偏高患者血清中血脂浓度，通过多组学分析发现TFA 可有效抑制精氨酸甲基化过程来保护血管内皮，从而减缓动脉粥样硬化进展，但其具体机制还需进一步探索。黄蜀葵花在治疗心血管疾病合并慢性肾功能不全方面的应用还有待挖掘，进一步深入研究可能拓展黄蜀葵花制剂临床应用范围，为治疗动脉粥样硬化提供新的用药选择。