三阴性乳腺癌精准治疗研究进展

邵笛，余天剑，邵志敏

（复旦大学附属肿瘤医院 乳腺外科/复旦大学上海医学院 肿瘤学系，上海 200032）

世界卫生组织国际癌症研究机构的数据[1-2]显示，乳腺癌现已成为全球发病率最高的恶性肿瘤。三阴性乳腺癌 （triple-negative breast cancer，TNBC）[3]被定义为缺乏雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体2 （human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）的乳腺癌亚型，占乳腺癌的10%～20%，通常发生在年轻女性中，是最具侵袭性的乳腺癌亚型[4-5]。

目前化疗仍然是TNBC 主要的系统治疗手段，前期其治疗方式的进步大部分也是通过优化化疗药物选择、次序及剂量来实现的[6]。在术前应用细胞毒性药物进行新辅助化疗是TNBC 系统治疗的发展方向[7]。在药物选择方面，在标准蒽环联合紫杉类化疗的基础上，铂类方案和加用capecitabine 的升级策略在一些临床试验中展示出更佳的治疗效果，但其最佳应用方式以及对TNBC 患者整体生存的影响仍有待进一步探索[8-11]。同时，探索铂类方案的临床试验提示TNBC 的获益可能与BRCA1/2 突变情况相关[12]。虽然TNBC 的化疗研究进展优化了其治疗策略，然而仍存在选择性不足、毒性反应等问题。因此，深入挖掘针对TNBC 的靶向性策略尤为重要。

精准治疗是指基于可靠的生物标志物，预测靶向治疗对特定患者群体的疗效，从而给予针对性手段的肿瘤治疗策略。由于对TNBC 的生物学本质认识不足，其精准治疗策略的开发落后于其他乳腺癌亚型[13]。然而随着近年来组学技术的蓬勃发展以及基础医学研究的深入探索，对TNBC 内部异质性的认识提升了临床诊疗中对TNBC 患者设计个性化治疗策略的潜力。对TNBC 的认识不再停留在其“阴性”表达的经典生物标志物，而是致力于从转录、微环境、代谢等层面发掘能够代表其生物学特性的“阳性”生物标志物。免疫治疗在TNBC 治疗中的应用进一步提升了精准治疗的有效性。本文将概述当前TNBC 精准治疗的相关进展，希望为后续TNBC 精准治疗的研究提供参考。

1 TNBC分子分型

当前，TNBC 的异质性受到了广泛的认识[14]。通过分析TNBC 内在特征，区分其内部不同的分子分型对TNBC 患者的治疗和预后判断具有指导意义，例如当前应用较为广泛的基于转录组的VICC分型和复旦大学上海癌症中心（Fudan University Shanghai Cancer Center，FUSCC）分型[5]。同时，随着多组学维度的拓展以及分辨率的增加，代谢组、蛋白修饰组、单细胞转录组、空间转录组等技术的广泛应用使得对于TNBC 代谢水平、微环境水平的解析成为可能。基于TNBC 微环境以及代谢异质性的分析也加深了对于治疗耐药机制以及相关治疗靶点的认识，进一步推进了TNBC 精准治疗的进展。

1.1 转录组异质性

基于表达谱数据的TNBC 分型是最早开展也是应用最成熟的精准分型策略。Lehmann 团队[15]于2011 年就根据587 例TNBC 患者肿瘤样本的基因表达谱，将TNBC 分为6 种亚型。2016 年，该团队发现免疫调节型（immunomodulatory，IM） 和间质干细胞型（mesenchymal stem-like，MSL）的转录物分别来源于微环境中的淋巴细胞与间质细胞，因此将原先的六分型调整为四分型[16]。

2019 年复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科团队[5]基于465 例亚裔女性TNBC 样本的转录组数据，将TNBC 分为4 个不同的亚型，即雄激素信号活跃的LAR 亚型，富含生长因子信号的MES 亚型，富集免疫相关信号的IM 型以及免疫相对抑制的BLIS 亚型。为了将该分型体系应用于临床，研究团队将AR、CD8、FOXC1 和DCLK1 确定为基于免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）的TNBC 分型生物标志物[17]。

基于FUSCC 四分型的“分型而治”策略在FUTURE 伞形临床试验[18]中已经得到论证。2023 年，FUTURE 研究[18]最终分析报告了多线治疗失败晚期TNBC 患者基于FUSCC 分型进行精准治疗的疗效结果。与常规化疗预期总缓解率为5%～10% 相比，FUTURE 研究的客观缓解率（objective response rate，ORR） 达到了29.8%，无进展生存期（progressionfree survival，PFS） 和总生存期（overall survival，OS）的中位值分别为3.4 个月和10.7 个月。其中，接受camrelizumab 联合白蛋白紫杉醇治疗的IM 亚型，其不仅ORR 达到43.5%，同时中位PFS 达4.6 个月，中位OS 达16.1 个月[18]。 目前团队正在开展“FUTURE-SUPER”临床试验[19]，在一线治疗中对转移性TNBC 患者使用基于亚型的精准治疗对比标准治疗显著延长了患者的PFS（11.3 个月vs. 5.8 个月）和ORR （80.0%vs. 44.8%），有望将该精准治疗结果应用于更多患者。

1.2 微环境异质性

TNBC 的异质性同样体现在肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME） 的差异上[20]。TME是肿瘤细胞、免疫细胞、肿瘤相关基质细胞、脉管系统和细胞外成分组成的复杂系统[21]。在早期TNBC 患者中， 肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）和免疫相关基因表达特征的预后预测价值已得到充分证实[22]。Gruosso等[23]于2019 年通过免疫细胞数量及其空间分布的整合提出了4 种免疫TME 亚型，进一步论证肿瘤微环境细胞的组成和空间分布同样是影响肿瘤发生发展的重要因素。

近年来，单细胞转录组测序让人们更深入地了解免疫细胞的复杂生物学。Wu 等[24]于2020 年从5 例TNBC 单细胞测序样本中解析到了与细胞毒性T 细胞功能障碍和排斥相关的炎症样肿瘤相关成纤维细胞和分化的血管周围样细胞。另一方面，更高的微环境分辨率使得从其中挖掘影响治疗的关键细胞亚群成为可能。例如，Savas 等[25]通过scRNA-seq 表征T 细胞异质性并鉴定到了与TNBC 免疫治疗反应相关的CD8+CD103+组织驻留记忆T 细胞亚群。

这些发现强调了微环境异质性分析所揭示的微环境细胞相互作用对于设计精准治疗策略的重要性。对微环境特征的深入研究或能发掘靶向微环境细胞的精准治疗策略、克服现有治疗耐药性。

1.3 代谢异质性

代谢重编程是癌症的重要标志之一[26]。为了维持持续增殖和转移，肿瘤细胞经历多种代谢适应以应对营养缺乏的微环境。

TNBC 中的代谢重编程值得进一步探索。此前的研究利用代谢基因的转录组数据来研究TNBC 的代谢特征，根据对脂质代谢和糖酵解的依赖性将其分为3 种基于代谢基因的亚型[27]。随着代谢组学测序手段的进展，相关研究将TNBC 代谢组与基因组学联系起来进行了全面分析并将TNBC 分为富含神经酰胺和脂肪酸的C1、上调与氧化反应和糖基转移相关代谢物的C2 以及代谢失调水平最低的C3亚型3 个不同的代谢组亚组。代谢组数据集的分析为TNBC 确定了一些关键的亚型特异性代谢物作为潜在的治疗靶点[28]，例如，糖酵解抑制剂和抗PD-1联合治疗可用于治疗糖酵解激活的TNBC，而联合铁死亡诱导剂与抗PD-1 疗法是靶向脂质代谢旺盛的亚型的潜在治疗策略[28]。后续的研究[29]证实在谷胱甘肽代谢（尤其是GPX4）上调的LAR 亚型中，GPX4 抑制剂和抗PD-1 联合用药比单一疗法具有更好的治疗效果。

目前，尽管发现了许多可靶向的肿瘤相关代谢分子，但针对癌症治疗的代谢的临床试验有时证明疗效并不令人满意[30]。通过整合多组学、单细胞和空间检测技术来识别更理想的代谢靶点、了解肿瘤内部代谢异质性，可能是实现靶向代谢临床转化的可靠途径。

2 TNBC相关靶向治疗

2.1 PARP抑制剂

TNBC 中部分患者存在BRCA1/2 基因突变，使得肿瘤细胞同源重组修复受损[31-32]。PARP 是修复DNA 单链损伤的关键酶，在BRCA 功能缺陷的肿瘤中采用PARP 抑制剂能够通过DNA 损伤的过度积累导致肿瘤细胞死亡[33]。目前，PARP 抑制剂如olaparib 和talazoparib 已被美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）正式批准用于临床治疗具有BRCA 突变的HER-2 阴性晚期或转移性乳腺癌患者[34-35]。

OlympiAD 临床试验比较了接受olaparib 单药治疗或标准治疗HER-2 阴性转移性乳腺癌患者疗效[34]。在TNBC 患者中，olaparib 虽然延长了OS，但差异无统计学意义[36]。进一步分析发现，TNBC患者对olaparib 治疗的反应与低RAD51 评分、高TILs 以及高PD-L1 表达相关。而OlympiA 临床试验[37]证实了olaparib 在携带BRCA1/2 胚系突变的早期HER-2 阴性乳腺癌患者辅助治疗中的有效性。EMBRACA 临床试验[35]则评估了talazoparib 在携带BRCA1/2 胚系突变的晚期乳腺癌中的疗效，与化疗组相比，talazoparib 提升了患者的ORR 以及PFS。此外，NEOTALA 试验[38]探索了对具有BRCA1/2 胚系突变的HER-2 阴性乳腺癌患者在新辅助治疗中单独使用talazoparib 显著提升了患者的病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）。

针对PARP 抑制剂人群精准度不足以及耐药现象，相关研究[39-40]也正在开发针对DNA 损伤修复的治疗提示标志物以及改善耐药的新靶点。例如SWOG1416 临床试验[39]中，研究者发现在具有BRCA 样表型的转移性TNBC 患者中使用veliparib 联合顺铂治疗提升了患者的PFS，拓宽了PARP 抑制剂的适用人群。而针对可能通过其他方式进行DNA 损伤修复产生的耐药，目前也正在探索可靶向的其他DNA 损伤修复相关蛋白，例如Aurora 和血管生成激酶ENMD-2076 的小分子抑制剂已在前期研究中取得了不错的结果[40]。

2.2 PI3K-Akt通路抑制剂

PI3K 通路是调控肿瘤生物学行为的重要分子通路[41]。在TCGA 乳腺癌数据集中，约有50% 的TNBC 患者存在PI3K 通路相关分子的突变，提示该群患者可能具有对PI3K 通路抑制剂治疗敏感[42]。

一项针对HER-2 阴性晚期乳腺癌患者（包含30% TNBC） 的临床试验[43]显示，PI3Kα 选择性抑制剂alpelisib 与白蛋白紫杉醇联用具有较强的抗肿瘤活性（ORR 为65%，中位PFS 时间为13 个月），对于携带PIK3CA 激活突变的患者疗效尤其显著。EPIK-B3 Ⅲ期试验目前正在评估该治疗方案对患有PIK3CA 激活或PTEN 缺失突变的转移性TNBC 患者的疗效（NCT04251533）。而针对PI3K 通路的下游效应分子Akt1、Akt2 和Akt3，LOTUS[44]和P-Akt 临床试验[45]分别研究了泛Akt 抑制剂ipatasertib 和capivasertib 与紫杉醇联合治疗转移性TNBC 的效果，结果显示，PIK3CA、Akt1 或PTEN 发生改变的患者PFS 显著改善。FAIRLANE 临床研究[46]同样提示，在具有PI3K 通路相关突变的患者中ipatasertib 联合新辅助化疗提升了pCR 率。

当前靶向PI3K 通路治疗包含了该通路中具有不同功能效应的多个分子的不同突变情况，但在基础研究层面仍然缺乏对整体分子通路以及不同可靶向分子的不同突变对肿瘤特性的区别影响的认识[47]。后续的研究需要通过对不同患者PI3K 通路激活的差异，寻找对于不同患者靶向PI3K 通路的个性化优选靶点，例如EAY131-Y 试验[48]深入评估了capivasertib 对存在Akt1 E17K 突变的多种转移性肿瘤的治疗效果。

2.3 抗雄激素治疗

雄激素受体（androgen receptor，AR） 在大约12%的TNBC 中表达，主要包括转录组分型中的LAR 亚型[49]。目前已有临床研究评估AR 抑制剂用于治疗TNBC 的疗效。enzalutamide 应用于AR 阳性TNBC 患者中表现出良好的临床疗效和耐受性，中位PFS 和OS 分别为3.3 和17.6 个月[50]。评估abiraterone 治疗AR 阳性晚期TNBC 患者的临床试验UCBG 12-1[51]表明，接受abiraterone 治疗的患者的中位PFS 为7.5 个月，ORR 为8.22%，临床受益率（clinical benefit rate，CBR）达到20%。

目前AR 抑制剂治疗TNBC 患者的研究大多为I/Ⅱ期临床试验，缺乏Ⅲ/Ⅳ期大样本数据来进一步探讨AR 抑制剂对TNBC 患者的有效性。一项正在进行的Ⅲ期临床试验[52]（NCT03055312）比较了一线治疗中bicalutamide 与化疗的疗效，可以期待其数据能够用以判断AR 抑制剂对转移性LAR 亚型TNBC 患者是否是更优解。AR 抑制剂与其他药物联用是否会带来更好的临床效果也是未来的研究方向。 TBCRC032[53]是一项关于enzalutamide 联合PIK3CA 抑制剂taselisibin 治疗转移性AR+TNBC 患者的临床研究，结果表明，联合治疗有效提高了TNBC 患者的CBR（35.7%），中位PFS 为3.4 个月。此外，包括AR 抑制剂联合CDK4/6 抑制剂在内的联用策略在临床前数据已显示出抗肿瘤作用[54]。相关临床试验也已评估palbociclib 与bicalutamide 联合治疗AR 阳性患者转移性的有效性，达到了6 个月的PFS 大于33% 的目标，后续的研究数据仍待公布。

2.4 周期蛋白依赖性激酶抑制剂

周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）是调节细胞周期各阶段转变的关键酶，持续激活可导致肿瘤细胞增殖。CDK 分为2 个主要亚类，包括直接调节细胞周期各阶段的细胞周期相关CDK（CDK1、CDK2、CDK4 和CDK6）和转录相关CDK（CDK7、CDK8、CDK9、CDK12 和CDK13）。

CDK4/6 抑制剂主要抑制G1-S 期，从而抑制细胞DNA 复制过程，是应用最广泛的CDK 抑制剂。在ER 阳性乳腺癌中，CDK4/6 抑制剂已被证实能够显著改善DFS 和OS，尤其是与内分泌治疗结合。MONARCH 研究、MONALEESA 研究、PALOMA 研究等都证实了在ER 阳性乳腺癌中CDK4/6 抑制剂与内分泌治疗联合使用的疗效[55-58]。在TNBC 的转录组分型中，LAR 亚型细胞周期相关通路呈现高度激活的状态，提示其对CDK4/6 抑制剂高度敏感。目前多项临床前试验也表明CDK4/6 与其他靶向药物联合在TNBC 细胞中发挥良好的抗肿瘤作用[59]，但在TNBC 中应用CDK4/6 抑制剂的临床试验数据较少。目前一项针对转移性Rb 阳性TNBC 患者接受abemaciclib 单药治疗的研究[60]正在进行中（NCT03130439），可以期待后续结果指导CDK4/6 抑制剂在TNBC 中的应用。

当前，针对多种CDK 的选择性抑制剂的开发和探索也正在进行中。CDK7 被称为CDK 激活激酶，具有细胞周期控制和转录调控的双重功能，是癌症治疗的潜在靶点[61]。CDK7 抑制剂在临床前试验中已显示出有希望的体内抗癌活性，例如选择性CDK7 抑制剂SY-5609 联合氟维司群显示出对卵巢癌、TNBC 和ER 阳性乳腺癌具有显著的抗肿瘤活性[62-63]。SY-5609 于2020 年1 月进入I 期临床试验，用于治疗包括乳腺癌在内的晚期实体瘤（NCT04247126）。

3 免疫治疗

与其他类型的乳腺癌相比，TNBC 肿瘤突变负荷更高、PD-L1 表达水平更高、免疫细胞浸润水平更高，表明抑制PD-1 与PD-L1 的结合可能是治疗TNBC 的一种有前景的方法[64]。尽管免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）单药治疗效果有限，ICIs 联合疗法已使得TNBC 患者从中获益。后续研究也发现了有前途的免疫治疗新手段，例如肿瘤疫苗以及细胞疗法等，希望为TNBC 患者提供具有针对性的免疫治疗新方法。

3.1 ICIs

目前，ICIs 包括PD-1 和PD-L1 抑制剂，以及正在研发中的如LAG3、TIM3 与ICOS 的靶向药物[65]。其中，PD-1/PD-L1 抑制剂已广泛应用于临床，但其单药治疗在TNBC 中的效果有限。虽然KEYNOTE-012[66]和KEYNOTE-086[67]中证明在转移性TNBC 中使用pembrolizumab 单药治疗具有抗肿瘤活性和安全性，但在KEYNOTE-119 试验[68]中，与化疗相比，pembrolizumab 单药治疗并没有延长经治转移性TNBC 患者的OS，但pembrolizumab 单药治疗疗效随着样本中PD-L1 表达的增加而增加，这表明高PD-L1表达可能与PD-1/PD-L1 抑制剂单药治疗疗效相关[68]。

当前研究致力于探索增加PD-1/PD-L1 抑制剂疗效的联合治疗策略。 根据IMpassion130[69]和KEYNOTE-355 试验[70]结果，化疗联合ICIs 治疗对比单纯化疗提高了晚期TNBC 患者的ORR 同时降低了疾病进展风险。PD-1/PD-L1 抑制剂联合新辅助化疗治疗早期TNBC 同样展现了良好的效果。KEYNOTE-173[71]、I-SPY2[72]和KEYNOTE-522[73]都证实了在TNBC 新辅助化疗中加入pembrolizumab 能够产生更好的抗肿瘤活性。另外，在IMpassion031 试验[74]中将化疗联合atezolizumab 与安慰剂进行比较，atezolizumab 组的pCR 高于安慰剂组（分别为58%和41%），且不依赖于PD-L1 的表达。

除了化疗，相关临床研究也正致力于开发ICIs联合其他药物用于治疗TNBC，以扩大ICIs 治疗的受益群体。候选药物包括目前已有明确的肿瘤治疗疗效的PARP 抑制剂或抗体偶联（antibody-drug conjugate，ADC）药物[72,75-78]。

3.2 其他免疫治疗策略

嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）疗法利用基因工程来修饰患者的外周T 细胞，赋予它们靶向和识别肿瘤细胞的特性[79]。已知CAR-T 疗法对血液肿瘤有效，但其对实体瘤的疗效仍在探索中[80]。针对ROR1 和MUC1 的CAR-T 疗法是TNBC 有希望的治疗靶点。靶向ROR1的CAR-T 在TNBC 体内模型中表现出良好的抗肿瘤活性，并具有良好的安全性，相关临床试验正在进行中[81]。此外，靶向EGFR 的CAR-T 在TNBC 中也显示出潜在的抗肿瘤作用[82]。

肿瘤疫苗是一种新兴的免疫治疗策略，其作用是将肿瘤抗原引入患者体内，激活人体的免疫系统，并产生有效的抗肿瘤免疫反应，杀死肿瘤细胞[83]。Adagloxad Simolenin 是一种活性抗癌免疫原，其目标是Globo-H 抗原[84]。Globo-H 抗原在包括TNBC 在内的各种癌症表面高度表达，可以作为识别癌细胞并消除恶性肿瘤的靶标[84]。一项正在进行的国际多中心Ⅲ期研究 （NCT03562637）[85]正在评估抗Globo-H 疫苗在高危早期Globo H 阳性TNBC中的作用。α-乳清蛋白同样被认为是开发治疗和预防TNBC 疫苗的潜在目标。在针对小鼠模型的一项研究[86]中，α-乳清蛋白工程疫苗可增强乳腺癌的抗肿瘤免疫力，从而预防乳腺癌复发。一项I 期临床试验（NCT04674306）正在确定α-乳清蛋白疫苗治疗高复发风险TNBC 患者的安全性和最佳剂量。

4 ADC

ADC 主要利用抗体作为载体，旨在将靶向治疗的选择性与化疗的细胞毒性结合起来，将细胞毒性药物递送到肿瘤细胞内，导致肿瘤细胞死亡[87]。ADC 药物由三个主要元素组成：抗体载体、细胞毒性药物和合成接头。目前针对TNBC 的主要包括靶向滋养层细胞表面抗原2 （trophoblast cellsurface antigen 2，Trop-2）以及在HER-2 低表达肿瘤中靶向HER-2 的ADC 药物。

4.1 Trop-2

Trop-2 是一种跨膜糖蛋白，由TACSTD2 基因编码，在TNBC 上高表达。Trop-2 过度表达通常预示着更具侵袭性和更差的预后[88]。 sacituzumab govitecan（SG）是一种抗体偶联药物，靶向Trop-2抗体通过专有的可水解连接子与SN-38（拓扑异构酶I 抑制剂，irinotecan 的代谢活性产物） 偶联。ASCENT 试验[89]证实，与化疗相比，SG 显著改善多线治疗后的转移性TNBC 患者的ORR（35%vs. 5%）、PFS （5.6 个月vs. 1.7 个月） 和OS （12.1 个月vs.6.7 个月）。此外，对化疗无反应的转移性TNBC 患者在SG 治疗后同样体现出PFS 和OS 的显著改善[89]。ASCENT 研究的成功使SG 成为全球首个批准用于转移性TNBC 的靶向Trop-2 的ADC 药物。除此之外，BEGONIA 临床试验[90]也探索了Trop-2 靶向ADC 药物Dato-DXd 联合免疫治疗的疗效，结果提示无论PD-L1 表达如何，Dato-DXd 联合抗PD-L1 治疗都在晚期TNBC 患者一线治疗中显示出稳健、持久的抗肿瘤反应（ORR： 79%； 95%CI=66.8～88.3）。同时，几项探索SG 作为TNBC 新辅助治疗方案疗效的临床研究也正在进行中，其中，NeoSTAR 研究[91]是首个在TNBC 新辅助治疗中探索SG 治疗疗效的研究，初步证实了进行4 个周期的SG 治疗后接受手术的TNBC 患者中pCR 率为30%（NCT04230109）。该临床试验的后续结果有望能够扩展该具有前景的ADC 药物的适用范围。

4.2 HER-2靶向ADC

据报道，HER-2 低表达[即IHC （1+） 或IHC（2+）/FISH（-）]的患者约占TNBC 的38%，且具有独特的临床特征。尽管既往研究表明，由trastuzumab 和DM1 组成ADC 药物T-DM1 在HER-2 低表达乳腺癌患者中的活性有限，但新型ADC 在HER-2 低表达患者中表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。DS-8201a （T-DXd） 是一种HER-2 靶向ADC，由抗HER-2 抗体和拓扑异构酶I 抑制剂DX-8951（DXd） 的衍生物组成。临床试验[92-93]表明DS-8201a 在HER-2 阳性转移性乳腺癌患者中表现出可靠的肿瘤抑制活性，并被批准用于治疗转移性HER-2 阳性乳腺癌。有趣的是，DS-8201a 在HER-2低表达肿瘤中也表现出抗肿瘤活性[94]。DESTINYBreast 04 试验[95]表明在晚期HER-2 低表达乳腺癌患者中，与化疗相比，DS-8201a 延长了患者的PFS 和OS，而针对激素受体阴性患者的亚组分析也证实了其在TNBC 患者中的有效性。目前正在进行的DESTINY-Breast08 临床试验（NCT04556773）旨在评估DS8201 联合方案治疗HER-2 低表达转移性乳腺癌的患者的安全性，耐受性和药代动力学，针对TNBC 的实验组包括DS-8201a 联合卡培他滨、durvalumab 与紫杉醇、Akt 抑制剂等，希望为后续TNBC 的精准治疗带来新的启示。

5 结 语

对TNBC 生物学特性的了解有助于识别其内部不同的患者群体，从而推动多种靶向疗法的开发。尽管现有研究已经探讨了TNBC 部分内在特征，了解了其分子特征和微环境结构，但其异质性所提示的治疗意义仍然值得进一步探索。新的药物治疗选择（如PARP 抑制剂、ADC 药物、ICIs）也将重新定义TNBC 的治疗策略。未来，我们期望通过整合现有的多组学数据，开发新的靶点，以达到个体化精准治疗的目标。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：邵笛负责进行材料收集、撰写文稿；余天剑负责对本文进行修改并补充了部分资料；邵志敏负责构思本文总体框架并对文稿撰写进行指导。