新型哌啶-4-醇衍生物的合成及生物活性

孙海洋, 杨晓宁, 李 晖, 王佳毅, 宋恭华

(华东理工大学 药学院，上海市化学生物学重点实验室，上海 200237)

农药在现代农业中发挥着非常重要的作用。然而，其反复和过量使用，使得农药的抗性问题日趋突出[1-3]。因此，迫切需要发现具有新作用方式的农药[4-7]。

5-羟色胺 (5-HT) 作为脊椎动物和无脊椎动物中重要的单胺类神经递质，广泛分布于生物体的中枢和外周神经系统，并参与摄食、运动、繁殖和发育等众多的生理过程[8-17]。已经证实，一些哺乳动物5-HT 受体的激动剂和拮抗剂在无脊椎动物体内同样可以表现出显著的生理活性。例如，哺乳动物5-HT3A受体拮抗剂MDL 72222 (图式1) 被证明会导致秀丽隐杆线虫Caenorhabditis elegans的剂量依赖性死亡[18]。作为抗肥胖药物，sibutramine(图式1) (一种血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂)，被发现能够破坏秀丽隐杆线虫的咽部抽吸、排便、运动和繁殖[19]。ketanserin (图式1) 是一种典型的哺乳动物5-HT2受体拮抗剂，其对5-HT 引起的昆虫肠道收缩具有抑制作用[20-21]。

图式 1 MDL 72222、sibutramine 和ketanserin 的结构Scheme 1 Structures of MDL 72 222, sibutramine and ketanserin

Pettersson 等发现，哌啶衍生物A 具有一定的5-HT1A受体激动剂活性[22]。本课题组以经典的5-HT2受体拮抗剂ketanserin 为先导化合物，合成了一系列5-三氟甲基-吡啶-2-醇衍生物B[23]。生物测定结果表明，大多数B 类化合物对黏虫Pseudaletia separataWalker 表现出一定的拒食效应。此外，据报道，N-苯磺酰基哌啶-4-醇衍生物C 也表现出一定的杀黏虫活性[24]。基于上述研究工作，本文参考B 和C 类化合物的结构特点，在化合物A 骨架的哌啶氮原子上引入了一个R2取代羰基；同时，分别在A 骨架苯基的邻位引入4-甲基苯氧基(1a 系列)、4-硝基苯氧基 (1b 系列)、以及5-三氟甲基-2-吡啶氧基 (1c 系列)，设计合成了一系列新的哌啶-4-醇衍生物 (1)，并考察了目标化合物对根结线虫和黏虫的生物活性。目标化合物1 的设计策略见图式2，合成路线见图式3。

图式 2 目标化合物1 的设计策略Scheme 2 Design strategy for the target compound 1

图式 3 目标化合物1 的合成路线Scheme 3 General synthetic procedure for the target compound 1

1 材料与方法

1.1 供试药剂和仪器

98%苯线磷 (fenamiphos) 原药，北京伊诺凯科技有限公司；98%阿维菌素 (abamectin) 原药，上海安谱实验科技股份有限公司。试剂均为市售分析纯。

Bruker Magnet System 400 MHz 核磁共振分析仪 (德国Bruker 公司，以CDCl3或者DMSO-d6为溶剂，TMS 为内标)，Micromass GCT KC317 质谱分析仪 (美国Waters 公司)，Buchi Melting Point B-540 熔点仪 (瑞士Buchi 公司，温度未校正)，Biotage Isolera™ Spektra Systems 快速制备纯化系统 (瑞典Biotage Sweden AB 公司)，Hewlett-Packard HP 6890/5973 气相色谱-质谱联用仪 (美国惠普公司)。

1.2 化合物合成

1.2.1 4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯 (2) 的合成 参考文献方法[25]，在25 mL 圆底烧瓶中，将哌啶醇(101 mg，1 mmol)、二碳酸二叔丁酯 (262 mg，1.2 mmol) 和三乙胺(141 mg，1.4 mmol) 加入到10 mL 二氯甲烷中，室温搅拌12 h 后，减压蒸除溶剂后获得无色黏稠液体化合物 (2) (193 mg)，收率为96%。MS (GC-MS),m/z: 200, 144, 100, 84,66。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),δ: 1.16～1.30(m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.61～1.72 (m, 2H), 2.85～3.06(m, 2H), 3.54～3.70 (m, 3H), 4.70 (d,J= 4.2 Hz, 1H)。

1.2.2 2-(对甲苯氧基)苯酚 (3a) 的合成 在25 mL三口圆底烧瓶中，依次将邻苯二酚 (165 mg，1.5 mmol)、KOH (84 mg，1.5 mmol) 和CuCl(15 mg，0.15 mmol) 加入到10 mLN,N-二甲基甲酰胺 (DMF) 中，在氮气保护下加热到回流后，将预先溶于5 mL DMF 中的4-溴甲苯 (170 mg,1 mmol) 缓慢滴加到反应液中，保持回流，薄层色谱 [V(石油醚) :V(乙酸乙酯) = 8 : 1]跟踪反应进程。反应结束后，过滤，滤液采用柱层析[V(石油醚) :V(乙酸乙酯) = 15 : 1]分离提纯，得到黄色油状化合物 (3a) (154 mg)，收率77%。

中间体2-(4-硝基苯氧基)苯酚 (3b) 和2-((5-(三氟甲基) 吡啶-2-基) 氧基)苯酚 (3c)的合成方法类似于3a，收率分别为73%和65%。

1.2.3 4-(2-(对甲苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-羧酸叔丁酯 (4a) 的合成 在50 mL 圆底烧瓶中，将化合物3a (200 mg, 1 mmol)、化合物2 (241 mg，1.2 mmol)和三苯基膦 (314 mg，1.2 mmol) 加入到10 mL 二氯甲烷中，冷却到0 ℃后，将溶于5 mL 二氯甲烷中的偶氮二甲酸二异丙酯 (242 mg，1.2 mmol)缓慢滴加到反应液中，室温搅拌4 h。反应液浓缩后经柱层析分离 (V(石油醚) :V(乙酸乙酯) = 10 : 1)提纯得到化合物 (4a) (326 mg)，收率85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 7.10 (d,J= 8.1 Hz,3H), 7.04 (t,J= 7.1 Hz, 2H), 6.98 (t,J= 7.6 Hz, 1H),6.84 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 4.53～4.42 (m, 1H),3.53～3.42 (m, 2H), 3.39～3.25 (m, 2H), 2.32 (s, 3H),1.85～1.78 (m, 2H), 1.75～1.62 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 156.0, 154.8, 149.0,147.0, 131.7, 129.9, 124.6, 122.2, 121.9, 117.9, 116.8,79.4, 73.8, 40.2, 30.5, 28.5, 20.6。

采用类似的方法合成中间体4-(2-(4-硝基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-羧酸叔丁酯 (4b，收率82%) 和4-(2-((5-(三氟甲基) 吡啶-2-基) 氧基) 苯氧基) 哌啶-1-羧酸叔丁酯 (4c，收率74%)。

1.2.4 4-(2-(对甲苯氧基) 苯氧基) 哌啶 (5a) 的合成

在25 mL 圆底烧瓶中，将化合物4a (368 mg，1 mmol) 加入至5 mL 三氟乙酸和5 mL 二氯甲烷中，室温下搅拌过夜。旋转蒸发除去溶剂和过量的三氟乙酸后干燥，得到的棕色液体即为化合物5a 的粗产物 (261 mg)，收率93%。GC-MS,m/z: 283 (M+),258, 200, 84, 55。化合物 5a 无需进一步提纯直接用于下一步。

采用类似的方法合成中间体4-(2-(4-硝基苯氧基) 苯氧基) 哌啶 (5b，收率95%) 和2-(2-(哌啶-4-氧基) 苯氧基)-5-(三氟甲基) 吡啶 (5c，收率90%)。

1.2.5 哌啶-4-醇衍生物 (1a-1～10, 1b-1～15,1c-1～13) 的合成 (4-(2-((4-甲基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基)(4-(三氟甲基)苯基) 甲酮 (1a-1)的合成：将5a (238 mg, 1.0 mmol)、4-(三氟甲基)苯甲酸(228 mg, 1.2 mmol)、1-羟基苯并三唑 (HOBt)(162 mg, 1.2 mmol)、三乙胺 (121 mg, 1.2 mmol)和1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基) 碳二亚胺盐酸盐(EDCI) (230 mg，1.2 mmol) 溶于二氯甲烷 (5 mL)中，冷却至0 ℃并搅拌1 h。然后，将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并用水洗涤残余物 (3 ×10 mL)。通过快速柱色谱法纯化 (V(二氯甲烷) :V(甲醇) = 20 : 1)，得到1a-1，为淡黄色液体，收率71%。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 7.69 (d,J=7.9 Hz, 2H), 7.50 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.18～6.94 (m,6H), 6.85 (d,J= 8.2 Hz, 2H), 4.67～4.51 (m, 1H),4.03～3.48 (m, 2H), 3.48～3.15 (m, 2H), 2.33 (s, 3H),1.99～1.85 (m, 2H), 1.82～1.67 (m, 2H)。13C NMR(100 MHz, CDCl3),δ: 168.7, 156.0, 148.7, 146.9,139.7, 131.8, 131.5 (q,J= 32.7 Hz), 130.0, 127.1,125.6 (q,J= 3.7 Hz), 124.8, 123.7 (q,J= 272.4 Hz),122.5, 122.1, 117.8, 116.7, 72.7, 43.8, 38.3, 31.1,30.0, 20.6。HRMS (EI+): C26H24F3NO3(M+), 计算值455.1708, 测试值455.1707。

化合物1a-2～10、1b-1～15 和1c-1～13 按照1a-1 类似的过程制备获得。

(6-氯吡啶-3-基)(4-(2-(4-甲基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1a-2)：白色固体，收率79%。m.p.: 108.5～110.1 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 8.41～8.36 (m, 1H), 7.68 (dd,J= 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.12～6.91 (m,6H), 6.81 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 4.63～4.52 (m, 1H), 3.90 (m,1H), 3.60～3.14 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.80 (m, 4H)。13C NMR(100 MHz, CDCl3).δ: 166.3, 156.0, 152.3, 148.6, 147.8, 146.6,137.7, 131.6, 130.6, 129.9, 124.8, 124.2, 122.4, 122.2, 117.5,116.6, 72.3, 43.9, 38.4, 30.9, 29.8, 20.6。HRMS (EI+):C24H2335ClN2O3(M+), 计算值422.1397, 测试值422.1396;C24H2337ClN2O3(M+), 计算值424.1368, 测试值424.1385。

4-(4-(2-(4-甲基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-羰基) 苄腈 (1a-3)：黄色固体，收率85%。m.p.: 93.1～94.5 ℃。1H NMR(400 MHz, CDCl3),δ: 7.71 (d,J= 7.5 Hz, 2H), 7.47 (d,J= 7.6 Hz, 2H), 7.18～6.91 (m, 6H), 6.83 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 4.60 (m,1H), 3.91 (m, 1H), 3.64～3.06 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.96～1.83(m, 2H), 1.81～1.68 (m, 2H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ:168.1, 155.9, 148.6, 146.9, 140.4, 132.4, 131.8, 130.0, 127.5,124.7, 122.5, 122.1, 118.1, 117.8, 116.7, 113.3, 72.6, 43.7,38.3, 31.0, 29.9, 20.6。HRMS (EI+): C26H24N2O3(M+), 计算值412.1787, 测试值412.1788。

4-甲基苯基(4-(2-(4-甲基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基)甲酮 (1a-4)：白色固体，收率84%。m.p.: 93.6～95.1 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 7.29 (d,J= 7.7 Hz, 2H), 7.21(d,J= 7.7 Hz, 2H), 7.17～6.94 (m, 6H), 6.85 (d,J= 8.2 Hz,2H), 4.80-4.58 (m, 1H), 3.83 -3.32 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.88-1.73 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ:170.5, 156.0, 148.8, 146.9, 139.6, 133.1, 131.7, 129.9, 129.0,126.9, 124.7, 122.3, 122.1, 117.7, 116.7, 73.2, 44.0, 38.5, 31.2,30.2, 21.4, 20.6。HRMS (EI+): C26H27NO3(M+), 计算值401.1991, 测试值401.1992。

(3,5-二氯苯基)(4-(2-((4-甲基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1a-5)：无色液体，收率78%。1H NMR (400 MHz,CDCl3).δ: 7.96 (d,J= 1.9 Hz, 1H), 7.26 (d,J= 1.9 Hz, 2H),7.17～6.97 (m, 6H), 6.85 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 4.65～4.57 (m,1H), 4.05～3.90 (m, 1H), 3.58～3.28 (m, 3H), 2.34 (s, 3H),2.03～1.62 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 167.3,156.0, 148.6, 146.8, 138.6, 135.3, 131.8, 130.0, 129.7, 128.4,125.3, 124.8, 122.5, 122.2, 117.6, 116.6, 72.3, 43.8, 38.5, 30.9,29.8, 20.6。HRMS (EI+): C25H2335Cl2NO3(M+), 计算值455.1055, 测试值455.1057; C25H2335Cl37ClNO3(M+), 计算值457.1025, 测试值457.1027; C25H2337Cl2NO3(M+), 计算值459.0996, 测试值459.1010。

(3,4-二氯苯基)(4-(2-(4-甲基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1a-6)：无色液体，收率83%。1H NMR (400 MHz,CDCl3),δ: 7.52～7.45 (m, 2H), 7.22 (d,J= 8.2 Hz, 1H),7.15～6.94 (m, 6H), 6.84 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 4.65～4.52 (m,1H), 3.91 (d,J= 10.2 Hz, 1H), 3.66～3.13 (m, 3H), 2.32 (s,3H), 1.95～1.65 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ:167.8, 156.0, 148.6, 146.8, 135.7, 133.9, 132.9, 131.7, 130.6,130.0, 129.0, 126.2, 124.8, 122.5, 122.1, 117.6, 116.7, 72.5,43.9, 38.5, 31.0, 29.9, 20.6。HRMS (EI+): C25H2335Cl2NO3(M+), 计算值455.1055, 测试值455.1053; C25H2335Cl37ClNO3(M+), 计算值457.1025, 测试值457.1029; C25H2337Cl2NO3(M+), 计算值459.0996, 测试值459.1004。

(5-氯-2-甲氧基苯基)(4-(2-(4-甲基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1a-7)：黄色液体，收率69%。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 7.36～6.92 (m, 8H), 6.83 (d,J= 8.7 Hz, 3H),4.68～4.46 (m, 1H), 3.97～3.81 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74～3.50(m, 1H), 3.41～2.97 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.98～1.66 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 165.9, 155.9, 153.9, 148.8,146.8, 131.7, 129.98, 129.9, 127.7, 127.4, 125.8, 124.7, 122.3,121.9, 118.0, 117.6, 116.7, 112.2, 72.9, 55.8, 43.1, 38.0, 30.9,30.2, 20.6。HRMS (EI+): C26H2635ClNO4(M+), 计算值451.1550, 测试值451.1552; C26H2637ClNO4(M+), 计算值453.1521, 测试值453.1541。

(5-溴-2-氯苯基)(4-(2-(4-甲基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1a-8)：白色固体，收率91%。m.p.: 112.3～113.2 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 7.50～7.34 (m, 2H), 7.31～7.21(m, 1H), 7.18～6.93 (m, 6H), 6.94～6.75 (m, 2H), 4.69～4.49 (m,1H), 4.13～3.90 (m, 1H), 3.60～3.40 (m, 1H), 3.38～3.15 (m,1H), 3.17～2.97 (m, 1H), 2.33(s, 3H), 1.98～1.66 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 165.0, 156.1, 148.7, 146.8,137.7, 133.1, 131.8, 131.1, 130.5, 130.0 (2C), 129.4, 124.9,122.4, 122.4, 122.1, 120.9, 117.6, 116.6, 72.4, 43.1, 37.7, 30.8,20.6。HRMS (EI+): C25H2335Cl79BrNO3(M+), 计算值499.0550, 测试值499.0549; C25H2335Cl81BrNO3(M+), 计算值501.0529, 测试值501.0528; C25H2337Cl79BrNO3(M+), 计算值501.0520, 测试值501.0528; C25H2337Cl81BrNO3(M+), 计算值503.0500, 测试值503.0519。

(3,5-二硝基苯基)(4-(2-(4-甲基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1a-9)：黄色固体，收率87%。m.p.: 103.8～104.9 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 9.08 (s, 1H), 8.56 (s, 2H),7.13- 6.99 (m, 6H), 6.84 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 4.74～4.51 (m,1H), 4.19～3.91 (m, 1H), 3.63～3.35 (m, 2H), 3.33～3.17 (m,1H), 2.33 (s, 3H), 2.02～1.72 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz,CDCl3),δ: 165.1, 155.9, 148.4, 146.8, 139.4, 131.9, 130.0,127.3, 124.8, 122.7, 122.1, 119.5, 117.6, 116.6, 71.9, 60.4,43.9, 38.6, 30.9, 29.6, 20.5。HRMS (EI+): C25H23N3O7(M+),计算值477.1536, 测试值477.1537。

(4-(2-(4-甲基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基)(3,4,5-三甲氧基苯基) 甲酮 (1a-10)：黄色固体，收率80%。m.p.: 136.1～137.0 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 7.11～6.92 (m, 6H),6.83 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 6.60 (s, 2H), 4.65～4.50 (m, 1H),3.93～3.76 (m, 10H), 3.70～3.19 (m, 3H), 2.31 (s, 3H),2.05～1.70 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 170.0,155.9, 153.2, 148.7, 147.0, 139.0, 131.8, 131.3, 129.9, 124.6,122.5, 121.9, 117.9, 116.8, 104.1, 73.3, 60.8, 56.2, 44.1, 38.6,31.3, 30.1, 20.6。HRMS (EI+): C28H31NO6(M+), 计算值477.2150, 测试值477.2151。

(4-(2-(4-硝基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基)(4-(三氟甲基) 苯基) 甲酮 (1b-1)：黄色固体，收率69%。m.p.:116.4～117.9 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 8.21～8.16(m, 2H), 7.67 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 7.46 (d,J= 7.8 Hz, 2H),7.32～7.14 (m, 2H), 7.07 (t,J= 7.3 Hz, 2H), 7.01～6.82 (m,2H), 4.61～4.55 (m, 1 H), 3.93 - 3.82 (m, 1 H), 3.53 - 3.48 (m,1H), 3.33～3.18 (m, 2H), 1.51 - 2.05 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 168.9, 163.5, 148.9, 143.9, 142.3, 139.3, 131.6 (q,J= 32.7 Hz), 127.1, 126.9, 125.8, 125.6 (q,J= 4Hz), 123.6 (q,J= 271 Hz), 123.3, 122.6, 116.8, 115.7, 72.7, 43.8, 38.4, 31.0,29.9.HRMS (EI+): C25H21F3N2O5(M+), 计算值486.1403, 测试值486.1404。

(6-氯吡啶-3-基)(4-(2-(4-硝基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1b-2)：白色固体，收率88%。m.p.: 156.8～157.8 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 8.42 (s, 1H), 8.20 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.41 (d,J= 6.1 Hz, 1H), 7.27 (d,J=10.8 Hz, 1H), 7.20 (d,J= 7.8 Hz, 1H), 7.10 (t,J= 8.1 Hz, 2H),6.96 (d,J= 8.6 Hz, 2H), 4.66～4.49 (m, 1H), 3.99～3.80 (m,1H), 3.51～3.37 (m, 3H), 1.99～1.54 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 166.7, 163.5, 152.6, 148.8, 147.8, 143.9, 142.3,137.7, 130.3, 126.9, 125.8, 124.4, 123.3, 122.7, 116.9, 115.7,72.6, 44.0, 38.6, 31.0, 29.8。HRMS (EI+): C23H2035ClN3O5(M+), 计算值453.1091,测试值 453.1092; C23H2037ClN3O5(M+), 计算值455.1062, 测试值455.1076。

4-(4-(2-(4-硝基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-羰基) 苄腈 (1b-3)：黄色固体，收率76%。m.p.: 133.0～133.7 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 8.19 (d,J= 9.1 Hz, 2H), 7.71 (d,J= 8.1 Hz,2H), 7.47 (d,J= 8.1 Hz, 2H), 7.32～7.12 (m, 2H), 7.08 (t,J=7.6 Hz, 2H), 6.96 (d,J= 9.1 Hz, 2H), 4.72～4.47 (m, 1H),4.06～3.76 (m, 1H), 3.67～3.40 (m, 1H), 3.37～3.07 (m, 2H),2.06～1.54 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 168.3,163.5, 148.8, 143.9, 142.3, 140.0, 132.5, 127.5, 126.9, 125.8,123.3, 122.7, 118.0, 116.8, 115.7, 113.5, 72.5, 43.8, 38.4, 31.0,29.8。HRMS (EI+): C25H21N3O5(M+), 计算值443.1481, 测试值443.1482。

(4-(2-(4-硝基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基)(4-甲基苯基) 甲酮 (1b-4)：黄色固体，收率76%。m.p.: 117.4～118.1 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 8.22～8.14 (m, 2H), 7.28～7.21(m, 3H), 7.21～7.14 (m, 3H), 7.09～7.01 (m, 2H), 6.97～6.90 (m,2H), 4.60～4.47 (m, 1H), 4.00～3.06 (m, 4H), 2.35 (s, 3H),2.11～1.38 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 170.5,163.6, 149.0, 143.9, 142.3, 139.8, 132.8, 129.0, 126.9, 126.8,125.7, 123.2, 122.4, 116.8, 115.7, 73.1, 44.0, 38.5, 31.0, 30.1,21.3.HRMS (EI+): C25H23F3N2O3(M+), 计算值432.1685, 测试值432.1690。

(3,5-二氯苯基)(4-(2-(4-硝基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1b-5)：黄色液体，收率89%。1H NMR (400 MHz,CDCl3),δ: 8.18 (d,J= 9.0 Hz, 2H), 7.38 (s,1H), 7.30～7.13 (m,4H), 7.07 (d,J= 7.8 Hz, 2H), 6.95 (d,J= 9.0 Hz, 2H),4.67～4.48 (m, 1H), 4.00～3.64 (m, 1H), 3.55～3.25 (m, 3H),2.00～1.65 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 167.2,163.5, 148.9, 143.9, 142.3, 138.6, 135.3, 129.7, 126.9, 125.8,125.2, 123.2, 122.6, 116.9, 115.7, 72.6, 43.8, 38.5, 31.0,29.8。HRMS (EI+): C24H2035Cl2N2O5(M+), 计算值486.0749,测试值486.0747; C24H2035Cl37ClN2O5(M+), 计算值488.0720,测试值488.0711; C24H2037Cl2N2O5(M+), 计算值490.0690,测试值490.0695。

(3,4-二氯苯基)(4-(2-(4-硝基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1b-6)：白色固体，收率87%。m.p.: 118.7～120.4 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 8.21 (d,J= 9.0 Hz, 2H), 7.49(d,J= 8.5 Hz, 2H), 7.31～7.24 (m, 1H), 7.19 (d,J= 8.3 Hz,2H), 7.09 (t,J= 7.7 Hz, 2H), 6.96 (d,J= 9.0 Hz, 2H),4.63～4.55 (m, 1H), 3.95～3.78 (m, 1H), 3.53～3.23 (m, 3H),1.99～1.58 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 167.8,163.5, 148.9, 143.9, 142.3, 135.5, 134.1, 133.0, 130.6, 129.0,126.9, 126.1, 125.8, 123.3, 122.6, 116.9, 115.7, 72.7, 43.9,38.5, 31.0, 29.9.HRMS (EI+): C24H2035Cl2N2O5(M+), 计算值486.0749, 测试值486.0747; C24H2035Cl37ClN2O5(M+), 计算值488.0720, 测试值488.0719; C24H2037Cl2N2O5(M+), 计算值490.0690, 测试值490.0699。

(5-氯-2-甲氧基苯基)(4-(2-(4-硝基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1b-7)：黄色固体，收率78%。m.p.: 113.8～114.9 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 8.19 (d,J= 7.6 Hz, 2H),7.32～7.22 (m, 2H), 7.22～7.12 (m, 2H), 7.12～7.02 (m, 2H),7.02～6.90 (m, 2H), 6.83 (d,J= 8.8 Hz, 1H), 4.73～4.40 (m,1H), 4.00～3.67 (m, 4H), 3.65～3.38 (m, 1H), 3.35～2.99 (m,2H), 1.97～1.56 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ:166.0, 163.5, 153.8, 148.9, 143.9, 142.2, 130.0, 127.6, 127.1,126.9, 126.0, 125.7, 123.2, 122.5, 116.8, 115.7, 112.2, 73.0,55.9, 43.2, 37.8, 30.9, 30.0。HRMS (EI+): C25H2335ClN2O6(M+), 计算值482.1245, 测试值482.1247; C25H2337ClN2O6(M+), 计算值484.1215, 测试值484.1230。

(5-溴-2-氯苯基)(4-(2-(4-硝基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1b-8)：黄色液体，收率71%。1H NMR (400 MHz,CDCl3),δ: 8.20 (d,J= 8.9 Hz, 2H), 7.52～7.34 (m, 2H),7.32～7.23 (m, 2H), 7.20 (t,J= 8.2 Hz, 1H), 7.09 (t,J= 8.0 Hz,2H), 6.96 (d,J= 8.3 Hz, 2H), 4.67～4.53 (m, 1H), 4.07～3.87(m, 1H), 3.57～3.35 (m, 1H), 3.29～2.94 (m, 2H), 2.02～1.49 (m,4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 165.1, 163.5, 148.9,143.9, 142.3, 137.3, 133.2, 131.1, 130.4, 129.2, 126.9, 125.8,123.2, 122.6, 120.9, 116.7, 115.6, 72.4, 42.6, 37.6, 30.7,29.7。HRMS (EI+): C24H2035Cl79BrN2O5(M+), 计算值530.0244, 测试值530.0242; C24H2035Cl81BrN2O5(M+), 计算值532.0224, 测试值532.0213; C24H2037Cl79BrN2O5(M+), 计算值532.0215, 测试值532.0213; C24H2037Cl81BrN2O5(M+),计算值534.0194, 测试值534.0209。

(1H-吲哚-2-基)(4-(2-(4-硝基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1b-9)：黄色固体，收率76%。m.p.: 156.5～157.4 ℃。1H NMR (400 MHz, DMSO),δ: 11.53 (s, 1H), 8.57～7.92 (m,2H), 7.59 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d,J= 8.2 Hz, 1H),7.38～7.25 (m, 3H), 7.17 (t,J= 7.6 Hz, 1H), 7.13～7.01 (m,4H), 6.70 (s, 1H), 4.81～4.63 (m, 1H), 3.75～3.45 (m, 4H),1.92-1.80 (m, 2H), 1.70～1.32 (m, 2H)。13C NMR (100 MHz,DMSO),δ: 163.8, 162.4, 149.2, 143.4, 142.2, 136.3, 130.3,127.5, 127.2, 126.4, 123.6, 123.5, 122.4, 121.7, 120.1, 117.0,116.4, 112.4, 104.0, 72.9, 30.8.HRMS (EI+): C26H23N3O5(M+), 计算值457.1638, 测试值457.1640。

(2,6-二氯苯基)(4-(2-(4-硝基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1b-10)：黄色液体，收率80%。1H NMR (400 MHz,CDCl3),δ: 8.17 (d,J= 9.0 Hz, 2H), 7.30 (d,J= 7.3 Hz, 2H),7.27～7.14 (m, 3H), 7.10～6.99 (m, 2H), 6.94 (d,J= 9.0 Hz,2H), 4.82～4.42 (m, 1H), 4.05～3.91 (m, 1H), 3.41 (m, 1H),3.18～2.88 (m, 2H), 2.00～1.71 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz,CDCl3),δ: 163.6, 163.5, 148.7, 143.8, 142.3, 134.9, 131.6,131.5, 130.3, 128.1, 128.0, 126.9, 125.7, 123.3, 122.4, 116.6,115.6, 72.3, 42.3, 37.3, 30.6, 29.6。HRMS (EI+): C24H2035Cl2N2O5(M+), 计算值486.0749, 测试值486.0746; C24H2035Cl37ClN2O5(M+), 计算值488.0720, 测试值488.0708; C24H2037Cl2N2O5(M+), 计算值490.0690, 测试值490.0686。

(4-甲基-3-硝基苯基)(4-(2-(4-硝基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1b-11)：黄色液体，收率77%。1H NMR (400 MHz,CDCl3),δ: 8.22～8.15 (m, 2H), 7.99 (d,J= 1.6 Hz, 1H), 7.52～7.47 (m, 1H), 7.39 (d,J= 7.9 Hz, 1H), 7.29～7.22 (m, 1H),7.19～7.15 (m, 1H), 7.11～7.03 (m, 2H), 6.99～6.91 (m, 2H),4.64～4.53 (m, 1H), 4.01～3.14 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.02～1.48(m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 167.8, 163.5, 148.9,143.9, 142.3, 135.3, 134.7, 133.2, 131.3, 126.9, 125.8, 123.3,123.3, 122.6, 116.9, 115.7, 72.6, 44.0, 38.7, 31.0, 30.0, 20.3。HRMS (EI+): C25H23N3O7(M+), 计算值477.1536, 测试值477.1535。

(3,5-二甲氧基苯基)(4-(2-(4-硝基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1b-12)：黄色液体，收率82%。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 8.18 (d,J= 8.9 Hz, 2H), 7.24 (d, J= 7.8 Hz,1H), 7.17 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 6.94 (d,J= 9.0 Hz, 2H), 6.66～6.24 (m, 3H), 4.62～4.46 (m, 1H),3.92～2.98 (m, 10H), 2.01～1.42 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz,CDCl3),δ: 169.9, 163.5, 160.8, 149.0, 143.9, 142.3, 137.7,126.8, 125.7, 123.2, 122.5, 116.9, 115.7, 104.5, 101.5, 73.0,55.4, 43.8, 38.3, 31.1, 30.0。HRMS (EI+): C26H26N2O7(M+),计算值478.1740, 测试值478.1739。

(4-溴苯基)(4-(2-(4-硝基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮(1b-13)：白色固体，收率66%。m.p.: 140.8～142.5 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 8.19 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 7.54(d,J= 7.7 Hz, 2H), 7.30～7.14 (m, 4H), 7.12～7.04 (m, 2H),6.96 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 4.66～4.52 (m, 1H), 3.97～3.14 (m,4H), 2.03～1.48 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ:169.4, 163.6, 148.9, 143.9, 142.4, 134.6, 131.8 128.6, 126.9,125.8, 124.0, 123.3, 122.6, 116.9, 115.7, 72.9, 43.9, 38.6, 31.0,29.9。HRMS (EI+): C24H2179BrN2O5(M+), 计算值496.0634,测试值496.0640; C24H2181BrN2O5(M+), 计算值498.0613, 测试值496.0632。

(4-(2-(4-硝基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基)(吡啶-2-基) 甲酮 (1b-14)：白色固体，收率84%。m.p.: 112.3～114.1 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 8.98～8.38 (m, 1H),8.17 (d,J=8.9 Hz, 2H), 7.78 (t,J= 7.3 Hz, 1H), 7.67～7.48 (m, 1H),7.39～7.29 (m, 1H), 7.24 (t,J= 7.5 Hz, 1H), 7.16 (d,J= 7.3 Hz, 1H), 7.12～7.00 (m, 2H), 6.94 (d,J= 9.0 Hz, 2H),4.68～4.47 (m, 1H), 3.95～3.72 (m, 1H), 3.69～3.50 (m, 1H),3.50～3.34 (m, 2H), 1.93～1.82 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz,CDCl3),δ: 167.4, 163.6, 154.0, 149.0, 148.2, 143.8, 142.2,137.0, 126.8, 125.7, 124.5, 123.6, 123.2, 122.3, 116.7, 115.6,72.9, 43.4, 38.7, 31.1, 29.9。HRMS (EI+): C23H21N3O5(M+),计算值419.1481, 测试值419.149。

呋喃-2-基(4-(2-(4-硝基苯氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮(1b-15)：黄色固体，收率63%。m.p.: 117.7～118.7 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 8.24～8.11 (m, 2H), 7.45 (dd,J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.29～7.22 (m, 1H), 7.18 (dd,J= 7.8,1.6 Hz, 1H), 7.10～7.02 (m, 2H), 6.98～6.91 (m, 3H), 6.46 (dd,J= 3.4, 1.8 Hz, 1H), 4.63～4.45 (m, 1H), 3.87～3.44 (m, 4H),1.94～1.64 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 163.6,159.1, 149.0, 147.9, 143.9, 143.6, 142.3, 126.8, 125.7, 123.2,122.4, 116.9, 116.2, 115.6, 111.2, 73.0, 44.0, 41.5, 31.1,30.6。HRMS (EI+): C22H20N2O6(M+), 计算值408.1321, 测试值408.1322。

(4-(三氟甲基)苯基)(4-(2-((5-(三氟甲基) 吡啶-2-基) 氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1c-1)：白色固体，收率79%。m.p.: 91.8～93.5 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 8.43 (s,1H), 7.93 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.47 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.31～7.18 (m, 2H), 7.13～6.97 (m, 3H),4.68～4.47 (m, 1H), 3.99～3.77 (m, 1H), 3.56～3.36 (m, 1H),3.31～3.03 (m, 2H), 1.98～1.47 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz,CDCl3),δ: 168.8, 165.8, 148.7, 145.3 (q,J= 5Hz), 143.1,139.4, 136.6 (q,J= 3Hz), 131.6 (q,J= 32.7 Hz), 127.1, 126.6,125.63 (q,J= 3Hz), 123.7 (q,J= 270 Hz), 123.4, 122.1, 121.4(q,J= 33.3 Hz), 115.9, 110.6, 72.1, 43.7, 38.2, 30.9, 29.9。HRMS (EI+): C25H20F6N2O3(M+), 计算值510.1378, 测试值510.1379。

(6-氯吡啶-3-基)(4-(2-((5-(三氟甲基) 吡啶-2-基) 氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1c-2)：白色固体，收率82%。m.p.:102.1～103.2 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 8.40 (d,J=7.9 Hz, 2H), 7.92 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 7.67 (d,J= 8.2 Hz, 1H),7.39 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.30～7.18 (m, 2H), 7.13～6.94 (m,3H), 4.71～4.52 (m, 1H), 4.03～3.75 (m, 1H), 3.56～3.12 (m,3H), 2.00～1.56 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ:166.5, 165.7, 152.6, 148.7, 147.8, 145.3 (q,J= 4.3 Hz),143.1,137.7, 136.6 (q,J= 3Hz), 130.4, 126.7, 123.6 (q,J= 271.4 Hz), 124.3, 123.5, 122.2, 121.4 (q,J= 33 Hz), 115.9, 110.5,71.9, 43.8, 38.4, 30.9, 29.8。HRMS (EI+): C23H1935ClF3N3O3(M+), 计算值477.1067, 测试值477.1070; C23H1937ClF3N3O3(M+), 计算值479.1038, 测试值479.1049。

4-(4-(2-((5-(三氟甲基) 吡啶-2-基) 氧基) 苯氧基) 哌啶-1-羰基) 苄腈 (1c-3)：白色固体，收率78%。m.p.: 120.3～122.1 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 8.42 (s, 1H), 7.92 (d,J= 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.45 (d,J= 7.8 Hz, 2H),7.30～7.17 (m, 2H), 7.10～6.99 (m, 3H), 4.62～4.57 (m, 1H),3.95～3.85 (m, 1H), 3.51- 3.09 (m, 1H), 3.29～3.09 (m, 2H),1.99～1.51 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 168.2,165.8, 148.7, 145.3 (q,J= 5 Hz), 143.1, 140.2, 136.6 (q,J=3Hz), 132.4, 127.4, 126.7, 123.7 (q,J= 270 Hz), 123.5, 122.2,121.4 (q,J= 33 Hz), 118.0, 115.9, 113.4, 110.6, 71.9, 43.6,38.3, 30.8, 29.8。HRMS (EI+): C25H20F3N3O3(M+), 计算值467.1457, 测试值467.1458。

4-甲基苯基(4-(2-((5-(三氟甲基) 吡啶-2-基) 氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1c-4)：白色固体，收率86%。m.p.:111.0～111.7 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 8.43 (s, 1H),7.93 (d,J= 7.7 Hz, 1H), 7.35～7.15 (m, 6H), 7.15～6.96 (m,3H), 4.65～4.44 (m, 1H), 4.02～3.06 (m, 4H), 2.38 (s, 3H),1.99～1.54 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 170.5,165.8, 148.9, 145.3(q,J= 4 Hz), 143.1, 139.8, 136.5 (q,J= 3 Hz), 132.9, 129.0, 126.9, 126.6, 123.7 (q,J= 270 Hz), 123.4,122.0, 121.3 (q,J= 33 Hz), 115.9, 110.6, 72.6, 43.9, 38.4,30.9, 30.1, 21.3。HRMS (EI+): C25H23F3N2O3(M+), 计算值456.1661, 测试值456.1663。

(3,5-二氯苯基)(4-(2-((5-(三氟甲基) 吡啶-2-基) 氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) (1c-5)：白色固体，收率81%。m.p.:94.8～95.6 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 8.44 (s, 1H),7.94 (d,J= 10.2 Hz, 1H), 7.42 (d,J= 1.2 Hz, 1H), 7.32～7.18(m, 4H), 7.15～6.97 (m, 3H), 4.70～4.45 (m, 1H), 4.00～3.79 (m,1H), 3.55～3.11 (m, 3H), , 2.03～1.45 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 167.3, 165.7, 148.7, 145.3 (q,J= 4Hz),143.1, 138.5, 136.6 (q,J= 3Hz), 135.4, 129.7, 128.3, 126.7,125.2, 123.6 (q,J= 269 Hz),123.5, 122.2, 121.4 (q,J= 33 Hz), 116.0, 110.6, 72.0, 43.7, 38.4, 30.8, 29.8。HRMS (EI+):C24H1935Cl2F3N2O3(M+), 计算值510.0725, 测试值510.0727;C24H1935Cl37ClF3N2O3(M+), 计算值512.0695, 测试值512.0692; C24H1937Cl2F3N2O3(M+), 计算值514.0666, 测试值514.0668。

(3,4-二氯苯基)(4-(2-((5-(三氟甲基) 吡啶-2-基) 氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1c-6)：白色固体，收率83%。m.p.:94.1～95.1 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 8.42 (s, 1H),7.96～7.88 (m, 1H), 7.53～7.11 (m, 5H), 7.10～6.99 (m, 3H),4.70～4.45 (m, 1H), 3.99～3.74 (m, 1H), 3.49～2.95 (m, 3H),1.96～1.53 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 167.8,165.7, 148.7, 145.3 (q,J= 4Hz), 143.1, 136.6 (q,J= 3Hz),135.6, 134.0, 132.9, 130.6, 129.0, 126.6, 126.1, 123.7 (q,J=270 Hz), 123.4, 122.1, 121.4 (q,J= 33 Hz), 115.9, 110.6, 72.1,43.8, 38.4, 30.8, 29.8。HRMS (EI+): C24H1935Cl2F3N2O3(M+),计算值510.0725, 测试值510.0726; C24H1935Cl37ClF3N2O3(M+), 计算值512.0695, 测试值512.0690; C24H1937Cl2F3N2O3(M+), 计算值514.0666, 测试值514.0678。

(1H-吲哚-2-基)(4-(2-((5-(三氟甲基) 吡啶-2-基) 氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1c-7)：白色固体，收率64%。m.p.:141.6～142.9 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 9.36 (s, 1H),8.45 (s, 1H), 7.93 (d,J= 7.4 Hz, 1H), 7.66 (d,J= 8.0 Hz, 1H),7.44 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.33～7.21 (m, 3H), 7.20～7.03 (m,4H), 6.73 (s, 1H), 4.72～4.52 (m, 1H), 4.09～3.84 (m, 2H),3.80～3.49 (m, 2H), 1.99～1.74 (m, 4H)。13C NMR (100 M Hz,CDCl3),δ: 167.3, 165.7, 148.7, 145.3 (q,J= 4Hz), 143.1,138.5, 136.6 (q,J= 3Hz), 135.4, 132.5, 129.7, 128.3, 127.5,126.7,, 123.6 (q,J= 269 Hz), 123.5, 122.2, 121.4 (q,J= 33 Hz), 116.0, 110.6, 72.0, 43.7, 38.4, 30.8, 29.8。HRMS (EI+):C26H22F3N2O3(M+), 计算值481.1613, 测试值481.1614。

(2,6-二氯苯基)(4-(2-((5-(三氟甲基) 吡啶-2-基) 氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1c-8)：白色固体，收率75%。m.p.:138.7～140.6 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 8.39 (dd, J =1.5, 0.8 Hz, 1H), 7.89 (dd,J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.35～7.17 (m,5H), 7.08～6.98 (m, 3H), 4.62～4.54 (m, 1H), 4.07～3.91 (m,1H), 3.52～3.28 (m, 1H), 3.17～2.95 (m, 2H), 1.95～1.63 (m,4H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3),δ: 165.7, 163.4, 148.8,145.3 (q,J= 5 Hz),143.1, 136.5 (q,J= 3 Hz), 135.0, 130.2,128.0, 128.0, 126.6, 123.7 (q,J= 270 Hz), 123.4, 122.0, 121.3(q,J= 33 Hz), 115.8, 110.5, 72.0, 42.3, 37.3, 30.6, 29.8。HRMS (EI+): C24H1935Cl2F3N2O3(M+), 计算值510.0725, 测试值510.0724; C24H1935Cl37ClF3N2O3(M+), 计算值512.0695,测试值512.0703; C24H1937Cl2F3N2O3(M+), 计算值514.0666,测试值514.0668。

(4-甲基-3-硝基苯基)(4-(2-((5-(三氟甲基) 吡啶-2-基) 氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1c-9)：黄色液体，收率77%。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 8.43(s,1H), 7.99 (s, 1H), 7.93(d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.56～7.35 (m, 2H), 7.30～7.19 (m, 2H),7.15～6.98 (m, 3H), 4.67～4.55 (m, 1H), 4.07～3.66 (m, 1H),3.45～3.25 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.95～1.65 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 167.7, 165.7, 148.9, 148.7, 145.3(q,J= 5Hz), 143.1, 136.6 (q,J= 3Hz), 135.2, 134.8, 133.1,131.3, 126.6, 123.7 (q,J= 270 Hz), 123.5, 123.3, 122.1, 121.4(q,J= 33Hz), 115.9, 110.6, 72.1, 43.9, 38.5, 30.9, 29.9, 20.4。HRMS (EI+): C25H22F3N3O5(M+), 计算值501.1512, 测试值501.1510。

(3-(三氟甲基)苯基)(4-(2-((5-(三氟甲基) 吡啶-2-基) 氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1c-10)：白色固体，收率71%。m.p.: 93.5～94.4 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3).δ: 8.43 (s,1H), 7.93 (dd,J= 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.72～7.61 (m, 2H), 7.55 (t,J= 6.3 Hz, 2H), 7.30～7.16 (m, 2H), 7.13～6.97 (m, 3H),4.00～3.75 (m, 1H), 4.03～3.02 (m, 4H), 1.89～1.67 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 168.7, 165.8, 148.7, 145.3 (q,J= 5Hz), 143.1, 136.6, 136.6 (q,J= 4Hz), 131.0 (q,J= 33 Hz), 130.0, 129.1, 126.6, 126.6 (q,J= 3Hz), 123.8 (q,J=4Hz), 123.7 (q,J= 269 Hz), 123.6 (q,J= 271 Hz), 123.4,122.1, 121.4 (q,J= 33 Hz), 115.9, 110.6, 72.1, 43.8, 38.3,30.8, 29.9。HRMS (EI+): C25H20F6N2O3(M+), 计算值510.1378, 测试值510.1377。

(4-氯苯基)(4-(2-((5-(三氟甲基) 吡啶-2-基) 氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1c-11)：白色固体，收率74%。m.p.:105.8～106.5 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 8.43 (s, 1H),7.93 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 7.45～7.16 (m, 6H), 7.10～7.01 (m,3H), 4.68～4.50 (m, 1H), 4.01～3.75 (m, 1H), 3.61～3.35 (m,1H), 3.35～2.98 (m, 2H), 1.97～1.51 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 168.7, 165.8, 148.8, 145.3(q,J= 4Hz ),143.1, 137.5, 136.6(q,J= 3Hz), 134.6, 129.9, 129.8, 127.0,126.6, 124.8, 123.7 (q,J= 269 Hz), 123.4, 122.1, 121.4 (q,J=33 Hz), 115.9, 110.6, 72.2, 43.8, 38.3, 30.9, 29.9。HRMS(EI+): C24H2035ClF3N2O3(M+), 计算值476.1115, 测试值476.1114; C24H2037ClF3N2O3(M+), 计算值478.1085, 测试值478.1095。

(4-碘苯基)(4-(2-((5-(三氟甲基) 吡啶-2-基) 氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1c-12)：黄色液体，收率61%。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 8.42 (s, 1H), 7.92 (dd,J= 8.6,1.5 Hz, 1H), 7.74 (d,J= 7.9 Hz, 2H), 7.30～7.18 (m, 2H),7.13～7.00 (m, 5H), 4.73～4.37 (m, 1H), 3.99～3.68 (m, 1H),3.53～3.35 (m, 1H), 3.33～3.11 (m, 2H), 1.97～1.54 (m, 4H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 169.3, 165.8, 148.8, 145.3 (q,J= 4Hz), 143.1, 137.6, 136.6 (q,J= 3Hz), 135.2, 128.5, 126.6,123.7 (q,J= 270 Hz), 123.4, 122.0, 121.3 (q,J= 33Hz),115.9, 110.6, 95.8, 72.3, 43.8, 38.3, 30.9, 30.0。HRMS (EI+):C24H20IF3N2O3(M+), 计算值568.0471, 测试值568.0473。

(四氢呋喃-2-基)(4-(2-((5-(三氟甲基) 吡啶-2-基) 氧基) 苯氧基) 哌啶-1-基) 甲酮 (1c-13)：白色固体，收率79%。m.p.:102.1～103.3 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3),δ: 8.41 (s, 1H),7.90 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.32～7.14 (m, 2H), 7.12～6.95 (m,3H), 3.53～3.11 (m, 2H), 4.00～3.68 (m, 3H), 3.60～3.40 (m,2H), 3.36～3.11(m, 1H), 2.31～2.13 (m, 1H), 2.10～1.57 (m,7H)。13C NMR (100 MHz, CDCl3),δ: 169.6, 165.8, 148.9,145.3 (q,J= 4 Hz), 143.1, 136.5 (q,J= 3 Hz), 126.6, 123.7 (q,J= 270 Hz), 123.4, 121.9, 121.3 (q,J= 34 Hz), 115.7, 110.5,75.7, 72.3, 69.0, 41.4, 38.1, 30.8, 29.9, 28.3, 25.7。HRMS(EI+): C22H23F3N2O4(M+), 计算值436.1610, 测试值436.1611。

1.3 生物活性评价

1.3.1 根结线虫抑制活性测定 委托湖州田康生物科技有限公司对所有化合物进行了抗根结线虫活性测试。采用浸虫法[26]，以南方根结线虫Meloidogyne incongnita(Kofold & White) Chitwood为测试靶标，以黄瓜苗为供试寄主，采用试管种植法测定。将待试样品按所需浓度配制溶液。先将1 周龄的黄瓜苗种植到试管中，再加入适量配好的药液，之后向每支试管中接入约2000 条幼虫(每个化合物重复3 组)。将试管置于温度20～25 ℃及10 h 光照条件下培养，20 d 后调查结果。以蒸馏水为空白对照，蒸馏水中加根结线虫为阴性对照，以苯线磷和阿维菌素溶液为阳性对照。计数每株植株根系上的根结数，按根结数量进行分级，按 (1) 式计算抑制率。

(1) 式中：I1为抑制率，%；Nt为药剂处理分级得分数；NCK为对照处理分级得分数。

1.3.2 黏虫体重变化情况测试 采用浸渍法[23]测试因被测化合物引起拒食效应所致的黏虫体重变化情况。准确称量目标化合物 (10 mg)，分别加入2 mL 二甲基亚砜 (DMSO)及18 mL 蒸馏水后，再加入200 mg 乳化剂曲拉通X-100 配成药液 (质量浓度500 mg/L)。空白对照用2 mLDMSO 和18 mL蒸馏水混合后，加入200 mg 曲拉通X-100 配成。

将2～3 叶期的玉米嫩苗分别浸入上述已配制的药液中，待叶片完全浸润后，取出晾干，剪下叶片 (长度为5 cm) 备用。养虫管中接入2 龄黏虫10 头 (称取虫体质量后)，将上述浸过的叶片放到养虫管，用纱布将口罩住 (每个化合物重复3 组)。96 h 后检查试虫的存活及体重变化情况，试验过程中保持温度为22～27 ℃，相对湿度为70%～80%。

(2) 式中：I2为试虫减重率，%；Wt为给药组幼虫体重增量，g；WCK为对照幼虫体重增量，g。

2 结果与分析

2.1 化合物合成

在KOH 和CuCl 存在下，芳基溴化物和儿茶酚反应合成化合物3；化合物3 与2 通过Mitsunobu反应得到化合物4；化合物4 在三氟乙酸中脱保护得到化合物5，最后通过5 的酰化反应制备目标化合物1。

2.2 目标化合物的生物活性

2.2.1 对根结线虫的抑制活性 测试结果 (表1)

表明：在25 mg/L 下，大多数目标化合物对根结线虫显示出中等抑制活性 (50% ＜ 抑制率 ＜ 80%)，其中化合物1a-4、1a-6、1b-1、1b-4、1c-2 和1c-3表现出良好的活性 (抑制率 ＞ 80%)。初步的构效关系分析发现：在这6 个活性良好的化合物中，有5 个化合物 (1a-4、1b-1、1b-4、1c-2 和1c-3)的R2是对位取代的苯基(吡啶基)基团，另一个化合物的R2也是3,4-二取代的苯基，表明R2芳环上的对位取代可能对线虫抑制活性有较重要的影响。当X = C 时，R1的电子性质对生物活性没有显著影响，表现为具有给电子基团 (R1= 甲基, 1a系列) 的目标化合物与具有吸电子基团 (R1= 硝基,1b 系列) 目标化合物的线虫抑制活性总体上处于相似水平。此外，引入活性取代基2-(5-三氟甲基) 吡啶基 (1c 系列)，并未能明显改善目标化合物的根结线虫抑制活性。

2.2.2 黏虫体重变化情况 大多数目标化合物在500 mg/L 质量浓度下对黏虫表现出明显的体重减轻效应 (60% ＜ 减重率 ＜ 80%)，其中化合物1a-4、1a-7、1b-15、1c-2 和1c-8 表现出较强的减重效应 (减重率 ＞ 80%)。仔细观察发现，与对照组相比，处理组的幼虫进食量明显较少，虫体更瘦小，但活动基本正常，且绝大多数试验中未观察到试虫死亡现象 (见表1 和图1)。总体上，R1和R2基团变换与黏虫的体重变化之间无显著相关性。

图1 96 h 后典型的对照组 (左) 与处理组 (右) 幼虫Fig.1 Typical control (left) and treated (right)larvae after 96 h

表1 目标化合物的生物活性Table 1 The biological activity of the target compounds

续表1Table 1 (Continued)

3 结论

设计并合成了一系列的哌啶-4-醇衍生物，并评估了它们对根结线虫和黏虫的生物活性。结果表明，大多数目标化合物在25 mg/L 下对根结线虫显示出中等的抑制活性 (50% ＜ 抑制率 ＜ 80%)，而化合物1a-4、1a-6、1b-1、1b-4、1c-2和1c-3表现出良好的抑制活性 (抑制率 ＞ 80%)。其中R2芳环上的对位取代可能对线虫抑制活性有较重要的影响。当X = C 时，R1的电子性质对生物活性没有显著影响。大部分目标化合物在500 mg/L下表现出明显的因拒食效应导致的试虫体重减轻(60% ＜ 减重率 ＜ 80%)，其中化合物1a-4、1a-7、1b-15、1c-2和1c-8表现出较强的试虫体重减轻效应 (减重率 ＞ 80%)。仔细观察发现，与对照组相比，处理组的幼虫进食量明显较少，虫体更瘦小，但活动基本正常，且绝大多数实验中未观察到试虫死亡。总体上，R1和R2基团变换与黏虫的体重变化之间无显著相关性。