药物涂层球囊在冠状动脉小血管病变中的应用

汪志新 孟宪亮 张林

药物洗脱支架（DES）置入是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）最常见的血运重建方式。然而，血管内皮延迟愈合、晚期支架贴壁不良和支架内新生动脉粥样硬化等，可导致DES 置入后晚期和极晚期支架内血栓形成和支架内再狭窄的风险增加[1]，而延长双联抗血小板治疗（DAPT）又增加了出血风险。在面对小血管病变（SVD）、ISR或分叉病变时，DES 的效果也不能令人满意。药物涂层球囊（DCB）体现了“介入无置入”理念[2]，作为将药物输送至血管病变局部而不永久置入血管内的装置，其不受DAPT 和支架内血栓的限制。对于新发冠状动脉病变，DCB 的应用范围进一步扩大，尤其在SVD 的治疗中表现优越。

1 冠状动脉SVD的定义及特点

目前关于SVD 缺乏统一标准，通常是指冠状动脉造影确定的血管直径≤2.75 mm 或＜3.0 mm的冠状动脉的病变[3]。在经冠状动脉造影确诊的冠心病患者中，有20%～30%为SVD。SVD 多见于女性、老年人及亚洲人群，糖尿病或慢性肾衰竭患者更容易发生，且常合并钙化、长病变、多支血管病变[4]。SVD 多发于血管的中远段或侧支，血管弯曲和钙化多见，球囊和支架很难通过。因此，术中发生冠状动脉夹层的概率较高[5]。血管管腔直径是心血管不良事件的独立预测因素，相比于大血管，小血管的管腔直径小，轻度的内膜增生即可导致明显的管腔丢失[6]。有研究证实，SVD 患者在行经皮冠状动脉介入治疗时冠状动脉穿孔、心包填塞和围术期心肌梗死风险较高[7]。大量证据表明，较小的支架直径是急性支架血栓形成的强有力的预测因子[8-9]。SVD 是介入心脏病学的重大挑战之一。

2 DCB的作用机制及特点

DCB 可在不使用永久置入物的情况下，通过亲脂性基质，在球囊膨胀过程中将抗增殖药物快速、均匀地转移到血管壁[10]，阻断细胞分裂进程，从而抑制内膜增生。抗增殖药物主要是紫杉醇和西罗莫司，紫杉醇因其稳定的化学性质、良好的脂溶性和强大的抗增殖作用而广泛应用于DCB 领域[11]，紫杉醇可以诱导血管正性重构[12]，这可能使SVD患者晚期管腔增大。晚期管腔扩大的确切机制目前尚不清楚，有研究正在探索解剖修复和正性重构在晚期管腔扩大的作用。此外，斑块消退也是导致晚期管腔增大的机制之一[13]。相比紫杉醇，西罗莫司的局限性在于其亲脂性低，且必须持续释放数周才能有效抑制新生内膜增殖[14]。有研究表明西罗莫司涂层球囊能有效地减少猪冠状动脉新生内膜增殖，但在血管壁上的保留时间有很大差异[15]。

成功的药物转移依赖于涂层的配方和制备涂层的技术。其中，载体赋形剂如碘酰胺、尿素和虫胶被认为是最佳的给药方式[16]。在使用DCB 之前，对病变的预处理是决定预后的关键因素。建议使用半顺应性或者不顺应性球囊对病变进行处理，球囊与动脉的比例为1 ∶1 或更小，在普通球囊处理效果不好的情况下，可使用特殊球囊（如切割球囊、棘突球囊、高压球囊等）以达到最佳的血管造影结果[3]。

完美的预处理应达到以下标准：（1）残余狭窄≤30%；（2）心肌梗死溶栓试验（TIMI）血流分级3 级；（3）没有C 级或以上的夹层[17]。如果达不到以上条件，应考虑置入DES。目前的指南推荐DCB 用于支架内再狭窄患者（Ⅰ，A）[18]，但一些非随机试验和随机试验已经表明DCB 用于SVD安全有效。

3 DCB在SVD中的相关研究

3.1 非随机试验

在1 项回顾性研究中，287 例SVD 患者分别接受2.0 mm DCB（87 例）或2.0 mm DES（200 例）治疗，其中DCB 组有7 例转为行紧急支架置入术，结果显示DES 组有4 例（2.0%）出现支架内血栓，DCB 组则没有出现血管内血栓形成；2 组间12 个月的靶病变失败（TLF）发生率的差异无统计学意义（7.0%对8.2%，P＝0.73），该研究初步证实了DCB 的短期疗效与DES 相当[19]。

在1 项来自瑞典的大型回顾性研究中，7 655 例新发冠状动脉病变患者分别行DCB（1 197 例）或DES（6 458 例）治疗，结果显示约8%的病变在DCB 治疗后需要紧急支架置入；在调整基线差异后，2 组靶病变再次血运重建（TLR）风险差异无统计学意义（调整后HR＝1.05，95%CI：0.72～1.53），值得注意的是DCB 组靶病变血栓形成的风险较DES 组明显降低（调整后HR＝0.18，95%CI：0.04～0.82），该研究提示单纯DCB 可能优于DES[20]。

3.2 随机试验

2010 年的PICCOLETO 研究[21]是首个比较DCB 与DES 对SVD 疗效的单中心前瞻性随机临床研究，研究将57 例SVD（血管直径≤2.75 mm）患者随机分为DCB 或DES 治疗组，由于主要不良心血管事件（MACE）（36% 对14%，P＝0.054）和再狭窄发生率（44%对24%，P＝0.029）DCB组均较高，该研究在6 个月的中期分析时提前结束。Corteses 等[22]分析了PICCOLETO 研究的数据，认为该研究使用的初代球囊由于制备工艺尚不成熟，导致释放药物的浓度较低，且对靶病变的预处理不足，因此，在抑制新内膜增生方面效果较差。该研究提示了药物涂层的制备工艺和病变的预处理对DCB 的重要性。

注意到PICCOLETO 研究的缺陷后，2012 年BELLO 研究[23]采用新一代DCB，且常规预扩张率达97%（PICCOLETO 研究仅为25%）。该研究中182 例SVD（血管直径＜2.8 mm）患者随机接受DCB 或DCB＋裸金属支架（90 例）、DES（92 例）治疗，结果显示6 个月后，DCB 组较DES 组的晚期管腔丢失（LLL）显著减少[（0.08±0.38）mm对（0.29±0.44）mm，P＝0.001]，2 组MACE（10%对16.3%，P＝0.21）、TLR（4.4%对7.6%，P＝0.37）和再狭窄率（8.9%对14.1%，P＝0.25）的差异均无统计学意义。研究还发现DCB 和裸金属支架联合治疗患者的LLL 和再狭窄率更高。此外，仅行DCB 的患者急性血栓、急性血管闭合和围手术期心肌梗死的发生率较DES 组更低。研究证实了仅行DCB 的策略对SVD 有效，且DCB 的疗效已被证实可长达3 年[24]，但该研究中约20%行DCB 的患者需要紧急置入裸金属支架，这可能与较高的预扩张压力有关。

2018 年的RESTORE 中国研究是首个比较DCB 和第2 代DES 的前瞻性非劣效随机对照研究，该研究将230 例SVD（血管直径2.25～2.75 mm）患者随机分为DCB 或DES 治疗组，结果显示在9 个月时，2 组节段内直径狭窄差异无统计学意义[（29.6±2）% 对（24.1±2）%，P＜0.001]，TLR、心肌梗死、心源性死亡发生率等的差异均无统计学意义[25]。2 年后随访结果显示，2 组的TLF 发生率差异亦无统计学意义（5.2%对3.7%，P＝0.75）[26]。相比BELLO 研究，RESTORE 研究采用了较低的预扩张压力[（9.11±2.89）atm 对（9.6±2.5）atm]，结果显示DCB 组仅有5.2%的病变需要紧急置入支架，该研究证实了DCB 具有与DES 相似的疗效和安全性。

BASKET-SMALL2 研究[27]是首个选用临床终点来对比评价DCB 与第2 代DES 的随机对照研究，该研究将758 例SVD（血管直径＜3 mm）患者随机分为DCB 或DES 治疗组，结果显示12 个月后2 组间的MACE 发生率差异无统计学意义（7.3%对7.5%，P＝0.92）。该研究首次证实了DCB 在临床终点方面与DES 相似，并且DCB 治疗新生SVD的有效性和安全性至少可维持3 年[28]。

2020 年的PICCOLETO Ⅱ研究[29]将新发SVD（血管直径2.0～2.75 mm）患者随机分为接受新型DCB 或DES 治疗，结果显示在中位随访189 d 时，DCB 组的LLL 明显更低（0.04 mm 比0.17 mm，P非劣效性＝0.001，P优越性＝0.03），2 组间的最小管腔直径和再狭窄率差异无统计学意义。在随后的12 个月随访中，DES 组的心肌梗死（4.7%对1.9%，P＝0.23）和血管内血栓形成（1.8%对0，P＝0.15）的发生率均较高，该研究证实了新一代DCB 在LLL 等方面优于DES。

2021 年由韩雅玲院士牵头完成的BIO-RISE研究[30]是首个比较以优美莫司为涂层的DCB 与普通球囊血管成形术（POBA）的多中心前瞻性随机对照研究，优美莫司以其亲脂性高、药效持久等特点，解决了常规莫司类药物存在的组织吸收缓慢、组织内保留时间短的问题。研究显示DCB 组（105 例）9 个月后LLL 明显优于POBA 组（101 例），为（0.17±0.32）mm 对（0.29±0.35）mm，P＝0.0034，且DCB 组晚期管腔扩张的程度约为POBA 组的3 倍（29.7%对9.7%，P＝0.0007）。考虑到小样本研究的局限性，需要进一步确定优美莫司DCB 在SVD 患者中的疗效。另外，有必要将以优美莫司为涂层的DCB 与DES 或其他DCB 治疗进行比较，以确认莫司类DCB 在不同临床和解剖情况下的安全性和有效性是否优于传统紫杉醇DCB。

3.3 复杂SVD

慢性完全闭塞病变、分叉病变、弥漫性长病变、严重钙化合并SVD 一直都是介入心脏病领域的重大挑战，传统的DES 治疗难以达到理想效果，DCB 具有潜在的应用价值。1 项观察性研究纳入52 例仅接受DCB 治疗的新发SVD 患者，其中慢性完全闭塞病变和分叉病变患者分别占20%和33%，结果显示DCB 治疗复杂SVD 安全有效，LLL 为（－0.01±0.44）mm，再狭窄率为20%[31]。DCB 在复杂病变（弥漫性长病变、慢性完全闭塞病变、严重钙化）中的作用将在PICCOLETO Ⅲ试验中进行评估，该项国际随机临床试验将对DES 与紫杉醇或西罗莫司DCB 进行比较，随访时间长达5 年。

4 小结

众多的研究已经表明单纯DCB 策略可能是SVD 治疗的优选方案[32]。与DES 相比，DCB 具有以下优势（1）无异物置入，减少了内膜炎性反应和血栓形成风险，并可缩短DAPT 时间（DCB术后DAPT 只需1～3 个月）；（2）给患者保留了必要时的后续治疗机会；（3）具有血管晚期正性重构作用，使患者长期获益。然而，DCB 也有其局限性[14]：（1）DCB 自身具有较大的球囊轮廓，增加了药物递送的困难，输送过程中DCB 在血流冲刷下容易发生药物丢失；（2）剥落的含药涂层微粒到达冠状动脉远段毛细血管床时，容易形成微栓子；（3）紫杉醇具有及潜在的细胞毒性；（4）无法克服POBA 术后的血管弹性回缩问题；（5）弥漫性长病变需要采用多个DCB，加重患者的经济负担等。

目前的数据表明，DCB 与DES 在治疗SVD方面具有相似的疗效和安全性，但应选择合适的患者和病变部位，其远期效果还需要进一步研究论证。