视网膜大动脉瘤的诊治进展

陈 佳，邹玉凌

0 引言

视网膜大动脉瘤(RAM)是一种临床获得性视网膜血管异常疾病，多表现为囊状或梭形样血管局部瘤样扩张，常发生在视网膜动脉3级以内分支[1-4]。多单眼发病，病变常位于颞侧，好发于老年女性。发病原因尚不明确，常与高血压和动脉硬化有关[5-6]；发病机制推测是慢性高血压和年龄导致动脉管壁变性产生局部扩张所致[3]。RAM临床表现复杂多样，渗出出血累及黄斑可导致视力严重下降。随着临床技术手段的发展，通过患者病史症状及影像学检查结果，可进一步明确诊断RAM，并给予相应治疗，可以帮助患者视力的恢复和维持。现就RAM临床诊疗的研究现状与进展作一综述，以期为RAM的临床诊断及治疗提供参考。

1 RAM的流行病学及病因

RAM好发于老年女性，有国外报道显示发病年龄在65～73岁[7]。病因尚不明确，与高血压等心血管病变关系密切[5]。颅内囊状动脉瘤在结构上类似于RAM，激素和遗传原因被认为是其好发于老年女性的原因，RAM的发生可能也与女性在老年期激素水平变化较大有关。RAM多发生在动静脉交叉处，多单眼发病[3]，偶见双眼发病。

2 RAM的发病机制

本病发病机制尚不清楚，多认为与高血压、血栓、动脉硬化及老化等心血管病变有关。年龄增长血管的老化导致管壁变薄，视网膜大动脉壁薄弱处在持续管内压增加的情况下扩大膨出形成动脉瘤[8-9]。高血压和血栓的形成都可导致管内压进一步的增大，达到一定的压力可造成瘤体破裂，从而产生视网膜各层次的出血、渗出，甚至导致视力丧失[10]。有学者表示血栓形成导致局部缺血使得血管内皮生长因子(VEGF)分泌增加，血管通透性增加且扩张，VEGF水平的升高与活动期RAM出现渗出、黄斑水肿及积液有一定的关系[9]。

3 RAM的临床表现

RAM的临床表现变化多样，易漏诊、误诊。RAM根据瘤体病变程度分为静止型、出血型和渗出型。静止型RAM一般无临床表现，仅检查才可见瘤体，极易漏诊；出血型RAM不同层次出血可细分为玻璃体内积血、玻璃体后界膜积血、视网膜内界膜下出血、视网膜内出血和视网膜下出血，当瘤体破裂大量出血累及玻璃体、黄斑，可导致视力突然丧失；渗出型RAM可表现为视力逐渐下降,累及黄斑可造成黄斑部不可逆性受损[11]。瘤体一定程度会发生机化萎缩而自然缓解。

4 RAM的诊断

RAM可以根据各种检查如彩色眼底照相(CFP)、全景激光眼底照相、荧光素眼底血管造影(FFA)、眼部超声造影、吲哚菁绿脉络膜血管造影(ICGA)、光谱域光学相干层析成像(SD-OCT)、光学相干断层扫描血管成像(OCTA)等来确诊，但由于其病变程度的差异需合理选用最佳检查方法来确诊，各检查方法有利有弊，如何选用需视瘤体情况而定，多模式检查可以互补性地更全面评估病情程度，为治疗措施的选择提供充分依据。

4.1CFP 该检查若显示视网膜大动脉第1～3分支动脉壁呈梭形或囊样扩张可拟诊RAM，对于出血性RAM可显示出血肿处，是疾病的初步评估和正式排除其他鉴别诊断的基础[12]。

4.2全景激光眼底照相相比CFP该检查不需要扩瞳且不太容易受到介质混浊(尤其是白内障)的影响。另一方面该检查在眼底照相覆盖区域面更广且能产生更高的对比度[13]。因此采用全景激光眼底照相在发现周边瘤体方面可能有着一定的优势。

4.3FFA 对于非出血性RAM可显示瘤体处情况，如视网膜动脉壁局部囊样或梭形扩张，显示高荧光点，边界清晰，如若周围少量出血可表现为遮蔽荧光，造影晚期瘤体出现不同程度荧光素渗漏或着染显示不规则形状染色，可诊断RAM[13]。但当出血严重导致病灶被遮蔽时，难以显示病灶处情况无法明确诊断。由于该检查的有创性，该病患者又多为有高血压、动脉硬化等心血管疾病的老年人，需慎行该检查，青霉素等药物过敏者也无法进行该检查[12]。

4.4眼部超声造影应用超声造影技术诊断眼内血管瘤是一项全新的诊断方法，其可以清晰地显示瘤体血管的血流灌注情况，可不受严重出血遮蔽眼底或其他原因导致眼底不可见影响，且可与黑色素瘤等疾病相鉴别[14]。

4.5ICGA 同FFA可显示动脉壁局部瘤样扩张，但优于FFA，其在出血严重的情况下其仍能造影，吲哚菁绿的吸收和发射光谱在近红外范围内，染料可以清楚地透过出血处[15-16]显示原本被掩盖的结构，更清晰地显示瘤体。但大分子吲哚菁绿可限制其对瘤体周围小血管异常渗漏的显影，且其也存在有创性、检查时间长、对患者全身情况要求高等缺点[17]。

4.6OCT SD-OCT通过光谱域光学相干断层成像计算其直径与上游/下游血管直径的对比，且可描述大动脉瘤周边组织的形态学变化,Goldenberg等[18]报道了8例病例通过SD-OCT观察到微囊性水肿侵犯视网膜外层。Cahuzac等[12]发表的14例RAM病例研究中SD-OCT可直接显示渗出性RAM，表现为视网膜内层存在圆形或椭圆形高反射，且可以区分预后较差的视网膜前出血和视网膜内出血。Alnawaiseh等学者提出通过同时分析SD-OCT成像图和OCTA提供的信息可以在三维中评估RAM的确切位置，并区分血栓体积和血流体积为治疗方案提供更准确的信息[19-20]。在静脉注射造影剂禁忌的情况下，OCT可以提供很大的优势[20-23]。其成像技术要求患者眼睛精确固定住且扫描范围小，无法动态显示瘤体及周边情况，出血过多时妨碍大动脉瘤显像，需待血吸收后再做检查。

5 RAM的鉴别诊断及相关并发症

由于RAM病变程度类型不同所以临床表现也多样化，常与视网膜分支静脉阻塞(BRVO)、息肉样脉络膜病变(PCV)、湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变(DR)[7，24]、海绵状血管瘤或leber多发性栗粒状动脉瘤等其他眼底疾病或病变相混淆。不对称血管病变伴单侧致密渗出物或黄斑周边血肿应提示RAM的诊断，特别是在有高血压的老年妇女中[12]。BRVO视网膜静脉迂曲、扩张且以视盘为中心均匀对称性出血[25]；PCV脉络膜增厚，ICGA检查可见单个或多个息肉状脉络膜血管病结构息肉[26]；湿性年龄相关性黄斑变性可通过OCT、FFA和脉络膜血管造影发现脉络膜新生血管伴出血渗出即可鉴别诊断；海绵状血管瘤是一种缺乏动脉成分的血管畸形，可行磁共振成像(MRI)鉴别诊断。Leber多发性栗粒状动脉瘤有较多微动脉瘤，且病变多更加广泛，而RAM多为视网膜后极部网膜小动脉呈梭形或圆形扩张，形成单个或多个大动脉瘤。研究已报道的并发症包括玻璃体视网膜出血[18]、BRVO[27]、黄斑裂孔形成[28]、继发性脉络膜新生血管形成及RAM复发[2，29-30]。需积极治疗原发病灶防止并发症的发生并积极应对处理并发症。

6 RAM的治疗

RAM具有自限性，但瘤体机化萎缩时间较长且易破裂出血或渗出，累及黄斑区导致视力严重损伤。根据文献[31]中的标准将RAM患者分为静止型、出血型及渗出型。不同类型治疗方案不同，根据诊断类型采取相应治疗措施。静止型RAM视力相对稳定，无需治疗但需随访观察确保其完全自愈；出血型RAM由于瘤体破裂突然大量出血可导致视力突然下降；渗出型RAM由于长期慢性渗出视力逐渐下降，渗出累及黄斑区造成黄斑区不可逆性损害，视力不可逆性下降。所以出血、渗出型若不及时治疗可严重影响视力，以下根据文献报道总结了一些应对不同情况RAM治疗方案。

6.1观察对于静止型RAM或少量出血患者，视力不受影响，瘤体可形成血栓自行消退，无需治疗观察即可。

6.2激光光凝术激光光凝术多年来一直用于治疗RAM，促进瘤体形成血栓萎缩机化以阻止或减少其向黄斑部出血或渗出的进展，激光光凝术可直接对瘤体进行激光光凝使其萎缩，也可对瘤体周围包绕式间接光凝阻断瘤体的血供和供氧从而使其萎缩。临床上常二者并用，有学者认为其尽管临床应用有效但其本质上是一种破坏性治疗，可对视网膜产生损害导致视野缺损，还可导致视网膜或黄斑一过性水肿加重视网膜出血风险[32]。有学者提出可根据情况选择适合波长激光且调整光斑大小、光凝时长等来降低这些风险的发生概率[33-35]。张军等[36]回顾研究3例治疗内界膜下出血RAM患者中，除玻璃体切除及内界膜剥离外，使用532nm激光直接光凝瘤体，光斑大小200μm，曝光时间0.3s，能量150～250mW，光凝点数2～3个，光凝至瘤体呈淡灰白色，术后未出现任何并发症。Chen等[37]回顾研究RAM治疗中在瘤体周围行532nm绿色激光光凝，光斑大小200μm，曝光时间0.2s，能量200～600mW直到视网膜变白。阈下激光直接光凝瘤体，促进血栓形成，阻断活动性出血，直至激光点几乎不可见，术后预后较佳。有学者建议对RAM进行阈值下微脉冲激光治疗，并证明其疗效良好且可减少视网膜损伤风险[38-39]。适当调整激光剂量(功率×持续时间)以达到RAM周围视网膜呈灰白色。每次激光治疗均从外围区域开始，并逐渐向RAM的中心变窄，逐渐形成RAM的萎缩，疗效均较好[40]。这些研究均提示调整激光等相应措施可将激光的破坏风险降到最低且达到良好疗效。

6.3激光引流术对于视网膜前出血RAM，可利用激光的爆破作用将积血从击穿的玻璃体后界膜引流到玻璃体腔并吸收。近年有学者提出利用血红蛋白对波长400～600nm光的较高吸收率，通过532nm激光的光热效应灼穿玻璃体后界膜进行引流，激光被血色素吸收而不会伤及视网膜，但激光引流的方法有一定的局限性，当出血面积过大时间过长时，出血已凝固，无法从激光切开处流出[41]。

6.4玻璃体内注射抗VEGF 对于RAM出血或渗出累及黄斑造成黄斑水肿或渗出影响视力患者，玻璃体内抗VEGF注射可通过减少黄斑渗出来改善视力同时形成血栓而导致瘤体萎缩。Mansour等[42]回顾性研究32例RAM患者，单发28例，多发4例，并发渗出性黄斑病变14例，不同程度出血性黄斑病变25例，首次玻璃体内抗VEGF注射后1～3mo，黄斑渗出减少且视力明显好转，在平均16.8(2～54)mo的随访中，抗VEGF注射的平均次数为2.7(1～13)次。32例有31例RAM在少量注射后萎缩机化。Kishore[43]一项RAM回顾研究中2例黄斑水肿和1例玻璃体积血患者玻璃体注射阿柏西普(2.0mg/0.05mL)，1mo后均表现出消退且随访1a无复发。Pichi等[44]一项多中心性前瞻性研究中对38例RAM并发黄斑水肿患者进行了评估，每位患者每月注射贝伐珠单抗1.25mg/0.05mL，连续3mo，注射完成后第2、6、12wk进行3次随访。在随访6wk时，FFA显示38例中有36例瘤体完全萎缩。第3次注射4wk后，黄斑水肿完全消退，所有患者硬性渗出物逐渐减少。

6.5抗VEGF联合激光光凝术许多研究表明在RAM导致的视网膜内出血及黄斑水肿患者中，应用抗VEGF药物眼内注射，包括贝伐珠单抗、雷珠单抗和阿柏西普，均能迅速减轻黄斑区的渗出、水肿，促进出血吸收，从而提高患者的中心视力，减低再出血的风险[42-43，45-46]，可为激光光凝术的实施提供条件；有研究表明抗VEGF对视网膜内出血的治疗效果与出血量、病程密切相关，对于出血范围大，病程较长的患者，疗效不佳[47]。联合视网膜光凝治疗可降低因动脉瘤体破裂引起玻璃体腔大出血的风险及减少管壁通透性，促进黄斑区出血渗出水肿吸收，更有效地提高视力。近一年Wang等[40]研究评估玻璃体内注射雷珠单抗(IVR)联合局灶激光光凝(FLP)治疗RAM疗效分析，10例患者每个受累的眼睛都有不同程度的视网膜前和/或视网膜内出血，伴或不伴严重的视网膜脱离。患者均接受IVR治疗，2wk后进行FLP治疗。如果在第一次治疗后的OCT扫描下仍然显示黄斑下积液，则重复IVR，间隔1mo，然后在第二次IVR后2wk进行二次FLP治疗。治疗后视网膜出血和水肿都得到解决且没有明显的眼部或全身副作用，并在随访的6mo内未发现RAM的复发。该研究成功证明了IVR和FLP的联合治疗的良好疗效。Chen等[37]回顾研究2009～2016年间RAM的治疗病例，11例渗出性RAM患者中3例仅进行了激光光凝术，8例进行了激光光凝联合玻璃体内抗VEGF药物治疗，抗VEGF药物不同年间具体注射药物及用药规格不同(2011～2013年患者注射贝伐珠单抗1.25mg；2014年注射雷尼珠单抗0.5mg；2015～2016年注射阿柏西普2mg)，激光光凝术后1wk内注射，3例仅行激光光凝术后患眼1mo视网膜中央凹厚度(CFT)大于300μm。另外8例联合术后1mo患眼CFT均小于300μm。表明抗VEGF药物，可一定程度上加快黄斑渗出吸收消退。

6.6玻璃体切割术联合内界膜剥脱术对于玻璃体积血患者玻璃体切割术清除积血可一定程度上保护视网膜功能[1]，对于内界膜下出血患者合并适当范围的界膜剥脱术促进积血排出吸收避免视网膜不可逆性损伤[36]。但有学者认为内界膜剥脱范围不可控有产生视网膜裂孔的风险而对视网膜造成更大损害[48]。

6.7玻璃体切割术联合眼内视网膜激光术对于视网膜出血或渗出累及黄斑造成黄斑水肿或玻璃体积血严重影响视力患者，应尽早行玻璃体切割术联合视网膜激光光凝术及时治疗以保持和改善当前视力[49]。

6.8玻璃体内注射组织纤维蛋白溶解激活剂联合惰性气体填充术对于急性黄斑下出血RAM患者，及时玻璃体内注射组织纤维蛋白联合腔内惰性气体填充，利用血液的流动性和气泡的顶压作用，将黄斑部的积血驱赶到周边部，从而保护黄斑区的视功能[47，50]。

以上是总结的一些临床上已应用的RAM相关治疗方案。有临床报道通过超选择性眼动脉介入溶栓术成功治疗1例视网膜中央动脉阻塞(CRAO)患者[51]，视网膜动脉介入治疗是否也可用来治疗RAM值得进一步探究。目前临床应用的口服活血化淤中医药物可帮助积血吸收，但过程缓慢，不能从根本上控制瘤体，以后是否可以发现治疗效果明显的中医药物对治疗RAM来说将会是进一大突破。对于近期比较新颖的基因治疗方式是否对RAM病情发展有意义也可进一步深入研究。

7 RAM预后

静止型RAM一般能自愈且视力良好；大部分出血型RAM在出血吸收后视力可恢复正常，视力可在出血完全重新吸收后2～3mo达到最佳。但对于不同层次出血和积血时间预后也有差异，玻璃体或内界膜下出血的患者视力预后较好，而黄斑或视网膜下出血致密没及时治疗可能导致黄斑不可逆受损或视网膜变性造成视力丧失且预后不佳，如若在发生不可逆受损之前及时治疗则可避免视力的永久性丧失；渗出型RAM累及黄斑且持续数月可导致黄斑水肿损坏黄斑处光感受器产生不可逆性损伤，中心视力无法恢复正常预后最差。

8 小结与展望

RAM多为良性病变，有自愈倾向。对于有高血压、高血脂、动脉粥样硬化等心血管疾病的患者需注意控制全身状况，可一定程度地抑制病情进展。由于RAM稳定期无任何症状不易被发现，后期存在破裂出血渗出的风险且可造成黄斑区不可逆性损伤等视力丧失后果，早发现早治疗定期随访可很大程度降低视力受损的风险。如前所述，对于累及黄斑情况严重的RAM患者，激光光凝术、玻璃体内抗VEGF药物注射、玻璃体切割术等治疗方式的联合治疗均呈现出更好的疗效。准确的诊断和联合治疗对于累及黄斑RAM患者视力改善至关重要。目前有些RAM仍无法诊断完全且治疗上有些缺陷，是否有更准确的诊断方法及更安全、疗效更好的治疗方案需进一步研究探索，进而为RAM的精确诊治提供更多有效地选择，比如视网膜动脉介入治疗、基因治疗以及中医药血管保护等，未来仍需继续探寻以便于患者更好的治疗预后。