解码病毒

张宇

在当下很多人的认知里，没有任何事件比新冠疫情让我们与病毒的距离更接近了。这场已在全球持续了三年多的病毒感染事件，在一定时间内大概率还会继续下去。

事实上，病毒是一直存在的，它们出现的历史甚至比人类任何已知的文明还要早得多。

人类文明发展的进程始终有瘟疫的阴影伴随。例如，15世纪末暴发于美洲大陆的天花疫情是由天花病毒导致的；肆虐近2个世纪的美洲黄热病瘟疫是由蚊虫叮咬传播黄热病毒引发的；被称为“20世纪人类噩梦”的西班牙大流感则是流感病毒造成的。人类为此付出了惨痛的代价。受到科技水平和对自然认知水平的限制，直到近现代，人们才发现，多达半数的瘟疫是由某些对人类致病的病毒导致的。

那么，人类是如何意识到病毒的存在的呢？

探索微观世界

说起病毒的发现史，就不得不提到另一种微小的生物，那就是细菌。事实上，细菌的发现要早于病毒。在显微镜诞生之前，就曾有科学家假想世上可能存在某些我们无法观察到的生命体，它们会对食物、环境和人类的健康产生影响。1665年，荷兰微生物学家列文虎克发明了显微镜，能将物体放大200～300倍，他放大了从不刷牙的老人的牙垢上提取到的物质，随后便在人类历史上首次观察到了细菌。

人类在成功发现了细菌，并利用一系列的试验证明了它们的存在和无性繁殖方式之后，对是否存在更微小的生命体仍存在争议。因为在发现細菌以后，仍有一些现象无法用细菌的存在来解释。

数千年前，美洲印第安人发现了烟草并开始种植。他们用烟草来防治虫咬、蛇伤和一些头痛病。到了15世纪末，在哥伦布发现美洲大陆以后，烟草传入欧洲。这种能有效治疗多种疼痛疾病的药草迅速得到欧洲贵族的喜爱，并很快成为欧洲农场中炙手可热的重要作物。不过，种植者很快就发现了一个令人头疼的问题：烟草非常容易滋生一种奇怪的病——烟草花叶病。生病的烟草叶片通常首先会出现斑点，然后形成黄绿相间的不同区域，最后叶片组织会坏死，其形状也变得扭曲与皱缩。这种疾病会导致烟草大幅减产。

细菌菌落

显微镜下的天花

1879年，德国植物病理学家阿道夫·梅耶开始研究烟草花叶病。他发现通过提取患病叶片的汁液，并将汁液涂抹到健康叶片上，就可以将烟草花叶病转移，这种情况和细菌感染是相符合的。但奇怪的是在显微镜下，梅耶并未在提取液中观察到细菌。他试图利用培养基对提取液进行培养，以观测细菌的“生长”现象，然而并未如愿。1892年，俄国科学家德米特里·伊凡诺夫斯基将受感染叶片的提取液通过钱伯兰过滤器（一种能够捕捉细菌和其他已知微生物的过滤器）过滤，令人震惊的是，经过过滤的提取液，仍然具有传染性，这也就意味着提取液里可能存在着比细菌还小的未知病原体。

时间来到1898年，荷兰微生物学家和植物学家马丁努斯·贝耶林克参考了此前科学家的研究，放弃了利用培养基培养提取液的思路，而是直接对患烟草花叶病的烟草活体叶片内的繁殖情况进行了检测，结果发现这种病原体能够在烟草植株的细胞中繁殖，这种奇特的繁殖方式并非细菌所为。他总结出这种病原体的三种不同于其他生命体的现象：一是能通过细菌过滤器；二是仅能在感染的细胞内繁殖；三是在体外非生命物质中不能生长。根据这些特性，这种病原体被命名为“ virus”（病毒），即仅能在生物体细胞内复制繁衍的亚显微病原体。

揭开病毒的秘密

但此时，“病毒究竟长什么样，又是如何繁殖的”对科学家而言仍是个谜。直到1931年，德国工程师恩斯特·鲁斯卡和马克斯·克诺尔发明了电子显微镜。科学家利用高分辨率的电子显微镜首次获得了病毒形态学的照片，病毒的“庐山真面目”才完整地展现在世人的面前。

此后，人类对病毒的认知速度，也如同坐上了火箭一般。不仅是各色病毒逐渐被发现，而且病毒的结构、分子特征和感染生命体的路径等也越来越多地被揭示出来。

电子显微镜下的烟草花叶病毒

人体感染乙型肝炎病毒的场景

1935年，美国生物化学家和病毒学家温德尔·梅雷迪思·斯坦利发现烟草花叶病毒大部分是由蛋白质所组成的，并得到了病毒晶体。随后，他将病毒成功地分离为蛋白质部分和RNA部分。斯坦利也因为这些发现而获得了1946年的诺贝尔化学奖。烟草花叶病毒也成为第一个被结晶的病毒，从而可以通过X射线晶体学的方法得到结构细节。第一张病毒的X射线衍射照片是由英国伦敦大学的伯纳尔和范库肯于1941年拍摄的。

1955年，罗莎琳·富兰克林通过分析病毒的衍射照片，揭示了病毒的整体结构。同年，海因茨·弗罗伦克-卡纳特和罗布利·威廉姆斯发现，将分离纯化的烟草花叶病毒RNA和衣壳蛋白混合在一起后，可以重新组装成具有感染性的病毒，这也揭示了这一简单的机制很可能就是病毒在它们的宿主细胞内的组装过程。

1957年，马动脉炎病毒和导致牛病毒性腹泻的病毒被发现。1963年，巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格发现了乙型肝炎病毒。1965年，霍华德·马丁·特明发现并描述了第一种逆转录病毒，这类病毒具有将RNA逆转录为DNA的关键酶。1970年，霍华德·马丁·特明和戴维·巴尔的摩分别独立鉴定出了逆转录酶。1983年，法国巴斯德研究院的吕克·蒙塔尼和他的同事弗朗索瓦丝·巴尔-西诺西首次分离得到了一种逆转录病毒，也就是世人皆知的艾滋病病毒。二人也因此与发现导致宫颈癌的人乳头瘤病毒的德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森分享了2008年的诺贝尔生理学或医学奖。

数位科学家的接力探索，终于揭开了病毒的秘密。那么，病毒究竟长什么样子呢？又有哪些特点？

电子显微镜下的艾滋病病毒

其实，绝大多数病毒是无法在光学显微镜下观测到的，但利用扫描或透射电子显微镜却可以做到。病毒的形态和大小各异，直径多为10～300纳米。其中，有一些丝状病毒的长度甚至可达1400纳米，宽度却只有80纳米。

通常来说，病毒是由蛋白质组成的具有保护功能的“衣壳”和“衣壳”所包裹的核酸组成。但有些病毒，在“衣壳”外面还可以见到一层由蛋白质、多糖和脂类构成的包膜。包膜上生有一些刺突，这些刺突是启动病毒感染（吸附、穿入）所必需的。例如，流感病毒和新冠病毒的包膜上都具有刺突结构。从形态上来看，病毒基本可以分为三种，即螺旋对称壳体、二十面对称壳体和复合对称壳体。

分子生物学家研究后认为，病毒为类生物（既不是生物，也不是非生物），是由一个核酸分子（DNA或RNA）与蛋白质构成的非细胞形态，它们无法自行出现生命现象，全靠寄生才得以生存，是介于生命体与非生命体之间的有机物种。那么，病毒的起源又是怎样的呢？众所周知，包括人类在内的生命体都是由单细胞生物逐渐演化而来，细菌也是如此。很显然病毒与细胞生物有着很大的区别，那么它又是从何而来的呢？

从现有的证据来看，病毒已经在这个星球上存在了至少40亿年的时间，它们在生命起源时，可能就诞生了。由于缺乏远古病毒形态和分子结构的证据，有关它的起源目前仍不太清楚，更多的假设观点认为病毒的进化可能存在多條路径。这些假设观点可以归结为三类。

一是逆向理论。该假设认为病毒可能曾经是一些寄生在较大细胞里的小细胞，但随着时间的推移，那些在寄生生活中非必需的基因逐渐丢失。该理论的证据是，细菌中的立克次体和衣原体就像病毒一样，需要在宿主细胞内才能完成复制，它们缺少了独立生活的基因，这很可能是由于寄生生活所导致的。因此，该假设又被称为“退化理论”。

二是细胞起源论，又被称为“飘荡理论”。一些病毒可能是从较大生物体的基因中“逃离”出来的DNA或RNA进化而来的。逃离的DNA可能来自质粒（可以在细胞间传递的裸露DNA分子）或转座子（可以在细胞基因内不同位置复制和移动的DNA片段，又被称为“跳跃基因”。它属于可移动的遗传元件，于1950年由巴巴拉·麦克林托克在玉米中发现）。

三是共同进化理论。病毒可能进化自蛋白质和核酸复合物，与细胞同时出现在远古地球，并且一直依赖细胞生命生存至今。

病毒从被发现至今，仅仅只有百余年。借助科技的飞速发展，我们对它们的认识也在不断深入，相信未来当我们对它的起源和感染途径有充分认知之后，一定会探寻到人类与病毒共存的方法。