抗凝患者缺血性脑卒中急性期阿替普酶静脉溶栓安全性研究进展

朱 洲综述， 邵 森审校

急性缺血性脑卒中是最常见的卒中类型，占我国脑卒中的69.6%～70.8%[1]。最新调查显示我国每年约有200万新发卒中患者[2]。脑卒中是致残致死率极高的疾病，严重威胁人类健康，增加疾病负担。静脉溶栓治疗是目前国际公认的急性缺血性脑卒中最主要恢复血流措施。重组组织型纤溶酶原激活剂阿替普酶(alteplase，rtPA)是我国目前使用的主要溶栓药。血栓栓塞症(房颤、肺栓塞和深静脉血栓等)也是临床常见的致死致残性疾病，常需治疗性或预防性使用抗凝剂，所以抗凝剂在临床中的应用日益广泛。正在使用抗凝剂的急性缺血性卒中患者rtPA静脉溶栓的安全性受到广泛关注。2018年《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》[3]将：24 h内接受过低分子肝素治疗；口服抗凝剂且INR>1.7或PT>15 s；48 h内使用凝血酶抑制剂或Xa因子抑制剂或各种实验室检查异常(如APTT，INR，血小板计数，ECT，TT或Xa因子活性测定等)纳入溶栓禁忌证。这意味着正在使用抗凝剂的患者在缺血性卒中急性期可能会失去静脉溶栓治疗的机会。该指南与美国卒中协会制定的急性缺血性脑卒中抗凝药物使用要求一致[4，5]。鉴于暴露于抗凝剂患者的日益增多，日本、法国等国家发表了《使用抗凝剂患者急性缺血性卒中静脉溶栓治疗共识》[6，7]。但目前在国际上尚未达成统一共识，本文我们对现有文献进行回顾和总结，旨在了解使用抗凝剂患者rtPA静脉溶栓的潜在风险与获益，从而进一步辅助临床溶栓前评估。

1 维生素K拮抗剂

维生素K拮抗剂是最早用于口服的抗凝剂，至今已有60余年的历史，目前临床应用的主要制剂为华法林(Warfarin)。半衰期36～42 h，达峰时间72～96 h，生物利用度大于90%，经细胞色素P450代谢，根据安全性和疗效的最佳平衡点通常将目标INR定位在 2.0～3.0之间，易与药物、食物发生相互作用。若发生出血并发症可静脉输注维生素K、新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合和重组活化凝血因子Ⅶ等予以逆转。

Mazya等回顾性分析欧洲45 074名登记的阿替普酶静脉溶栓脑梗死患者，其中768例患者正在服用华法林，且INR≤1.7。校正混杂因素后发现自发性脑出血(symptomatic intracerebral hemorrhage，SICH)与未服用华法林患者相比差异无统计学意义，且3个月后的神经功能恶化及死亡率差别均无统计学意义[8]。同时，在美国登记的23437例阿替普酶溶栓患者中，1802例患者正在服用华法林，且INR≤1.7。校正混杂因素后发现SICH未明显增加，差别无统计学意义。同时全身严重出血未增加，住院死亡率未增加，对比未服用华法林患者差别无统计学意义[9]。近期研究数据与上述结果一致[10]。同时，有研究认为服用华法林且INR≤1.7的患者即使在时间窗内(0～3 h或0～4.5 h)进行溶栓仍具有较低的增加SICH和不良预后的风险，这可能和混杂因素相关(体重、年龄、血糖、发病时间、抗血小板治疗及合并高血压等)[11，12]。同时，也有研究认为服用华法林且INR≤1.7的患者阿替普酶溶栓治疗可获得更好的功能预后[13]，研究者认为这种情况可能与以下两个因素相关：(1)减少房颤所致的二次栓塞风险；(2)减少rtPA诱导血管再通后的再闭塞。INR>1.7脑梗死患者阿替普酶溶栓治疗的数据较少，几乎都是小样本研究或案例分析，SICH发生率波动在0%～30%之间，异质性较高[9，14，15]。目前的研究认为INR>1.7静脉溶栓所致的出血风险过高，属于溶栓禁忌证，不推荐行静脉溶栓。华法林所致的INR异常可在短时间内利用重组活化凝血因子Ⅶ (rFⅦ a)、维生素K1和新鲜冰冻血浆等逆转。若时间窗内使INR<1.7，可再行溶栓治疗，有研究认为该方法安全有效[16～18]，但相关研究均为病例报道和小样本研究，仍需大样本高质量研究予以证明。2018年日本《抗凝患者卒中溶栓共识》明确指出INR 超过 1.7不推荐静脉溶栓，且不推荐使用凝血酶原复合物等紧急逆转INR 后的 IVT。凝血酶原复合物不应用于超急性缺血性卒中患者，因为它们可能会增强凝血级联反应并使神经功能进一步恶化[7]。

2 肝素类制剂

肝素类制剂用于临床已有70多年的历史，是一种广泛应用的抗凝剂，主要用于预防和治疗静脉血栓。尽管肝素应用于临床取得了良好的效果，但也带来了很多不良反应，如出血、血小板减少症和过敏等。1982年低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)作为肝素类第二代制剂开始用于临床，它由普通肝素酶解或化学降解而得到，具有注射吸收好、半衰期长、生物利用度髙、出血副作用少、无需实验室监测等优点在临床的应用不断扩大。低分子肝素半衰期比肝素长2～4倍(肝素静脉注射后半衰期为1～6 h，平均1.5 h)，主要通过肾脏清除，肾功能衰竭者半衰期延长。皮下注射后生物利用度高，可达90%左右，抗FXa活性可在2～4 h达峰值。在肝素化过程中需监测APTT，但给LMWH制剂固定剂量，未强调行实验室监测。当剂量过大发生出血时，可用硫酸鱼精蛋白中和，以1 mg相当于LMWH100AXaU换算给药，若仍继续出血，可按硫酸鱼精蛋白0.5 mg相当于LMWHl00AXaU换算再给药1次，超过8 h者，可减少硫酸鱼精蛋白的用量，因LMWH半衰期长于鱼精蛋白在逆转过程中需多次给药。

Matute等回顾性分析1 405例卒中患者，其中21例溶栓前曾使用LMWH治疗(其中5例为治疗剂量≥60 mg/12 h，16例为低剂量预防剂量40 mg/24 h)，发现使用低分子肝素会增加SICH、神经功能恶化和死亡率的风险[19]。结合目前研究数据和低分子肝素的半衰期多个国家将24 h内接受过低分子肝素治疗作为溶栓禁忌证[3，4]。但目前使用低分子肝素治疗患者进行静脉溶栓的数据较少，证据不充分，将此列为禁忌证也曾受到质疑。Livesay等提出应将低分子肝素治疗剂量和预防剂量进行分层研究，得出更为可靠的研究结果指导临床治疗[20，21]。日本目前对普通肝素肝素化期间的患者如果APTT超过基线值的 1.5 倍(≥40 s作为参考)，不建议进行IVT[7]。Tamra等对肝素化期间的急性缺血性卒中患者(APTT≥40 s)经硫酸鱼精蛋白逆转后溶栓进行研究，发现SICH并没有增多，但纠正凝血障碍后可能出现短暂的高凝状态，而使栓塞加重或出现新发血栓形成[22]。故目前不推荐使用硫酸鱼精蛋白紧急逆转APTT 后的IVT[7]。因肝素和低分子肝素半衰期差别较大，故两者使用时进行溶栓的评估条件不一样，溶栓后的副作用也不尽相同，需进一步寻求更多证据。

3 新型口服抗凝剂

新型口服抗凝药是可以阻滞凝血酶合成的特异凝血因素的抗凝剂，主要有达比加群酯、利伐沙班和阿哌沙班。达比加群酯[23]口服后通过酯酶催化水解形成有效成分达比加群，直接抑制凝血酶Ⅱa因子。绝对生物利用度为6.5%，给药后2 h血浆浓度达到峰值水平，半衰期约为12 h，85%以达比加群原形从尿液排出，6%经大便排出。不需要常规监测凝血功能。达比加群相关抗凝作用监测可能有助于避免过高暴露，目前认为稀释凝血酶时间>200 ng/ml，蛇静脉凝结时间超过正常上限3倍，活化部分凝血活酶时间超过正常上限2倍，可能提示出血风险增高，但目前尚无统一的标准化检测与评估方法。药物过量情况下，可适当利尿，使用凝血酶原复合物或特异性拮抗剂依达赛珠单抗逆转，必要时可经透析清除。依达赛珠单抗注射液[24]是针对达比加群的人源化鼠单克隆抗体Fab片段，结合达比加群及其酰基葡萄糖醛酸代谢产物，高于达比加群结合凝血酶的亲和力，中和其抗凝作用。目前有较多研究认为依达赛珠单抗无论是在急诊外科手术术前、急性脑梗死溶栓前或是在脑出血患者中都可快速、持久、安全的逆转达比加群的抗凝作用[25～27]。

利伐沙班和阿哌沙班是一种高选择性的Xa因子活性位点抑制剂，不需要辅助因子以发挥活性。利伐沙班[28]口服吸收迅速，生物利用度接近100%，服用24 h达最大浓度。2/3通过CYP3A4、CYP2J2和非依赖CYP机制进行代谢，一半经肾脏排出，一半经粪便排出。半衰期年轻人为5～9 h，老年人为11～13 h。不需要常规行抗凝监测。考虑药物过量时Neoplastin试剂测定的凝血酶原时间(PT)，APTT及HepTest肝素定量检测具有一定参考价值。必要时可予活性炭减少吸收，凝血酶原复合物、活化的凝血酶原复合物或重组Ⅶa因子逆转。利伐沙班与血浆蛋白高度结合，预期无法被透析。阿哌沙班[29]口服吸收快，生物利用度约为50%，服用后3～4 h达最大浓度。主要通过CYP3A4/5代谢，原型阿哌沙班是人血浆中的主要药物相关成分。绝大多数经粪便排出，少量经肾脏排泄。半衰期为12 h。不需进行常规凝血功能监测。药物过量时可用Rotachrom抗Xa因子分析协助了解药物暴露情况。服药3小时内可用活性炭降低药物吸收，必要时使用凝血酶原浓缩复合物、重组Ⅶa因子逆转。与血浆蛋白结合率高，透析作用有限。Andexanet alfa[30]是一种修饰过的重组Xa因子，一种无活性不参与凝血过程的物质，它能够与Xa因子抑制剂结合从而阻断其发挥药理作用，该药2018年通过美国食品及药物管理局，2019年因ANNEXA-4研究在欧洲允许用于利伐沙班、阿哌沙班所致的不能控制的威胁生命的大出血患者[31]。

多项研究表明与服用华法林和未服用抗凝剂患者相比，口服新型抗凝药并未增加SICH的风险，两两比较差异无统计学意义[32～34]。目前新型口服抗凝药所致的出血风险尚无统一的标准化检测方法与评估标准，从安全性出发美国、中国仍将48 h内使用凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂或各种实验室检查异常(如APTT，INR，血小板计数，ECT，TT或Xa因子活性测定等)纳入溶栓禁忌证[3，4]。欧洲2021年缺血性脑卒中指南[35]对发病4.5 h内，48 h内服用新型口服抗凝药抗且Xa因子活性<0.5 U/ml或凝血酶时间<60 s的患者有7/9专家组成员建议可以静脉溶栓；8/9的专家组成员建议在时间窗内可予达比加群逆转药物依达赛珠单抗逆转后行静脉溶栓；法国专家共识建议当达比加群浓度>100 ng/ml时，在IVT前使用依达赛珠单抗逆转治疗，当达比加群浓度<50 ng/ml时不需要使用依达赛珠单抗逆转治疗，当达比加群浓度在50～100 mg之间时权衡利弊后酌情处理[6]。日本2018年卒中患者溶栓指南提出[36]：达比加群的血浆浓度在给药后1～4 h达到最高水平，APTT在给药后立即检测可能仍在正常范围内。因此，如果末次给药时间<4 h，无论APTT水平如何，不推荐IVT；如果末次给药时间≥4 h且APTT水平≤1.5倍(40 s)，可考虑IVT；凝血功能不达标者可用依达赛珠单抗逆转后静脉溶栓，但符合机械取栓患者优先推荐机械取栓。同样，Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班最后一次给药的时间小于4 h，不推荐IVT，无论 INR水平如何。在能够进行血管内卒中治疗的机构中，可考虑直接机械取栓；如果发病时间短，Xa因子抑制剂最后一次给药时间≥4 h且 INR 水平≤1.7可考虑 IVT。日本目前所采用的阿替普酶静脉溶栓的剂量为0.6 mg/kg低于其他国家所采用的剂量0.9 mg/kg。在使用抗凝剂情况下使用不同溶栓药物剂量，预后可能存在差异，所以需更多研究数据予以证明。

Xa因子抑制剂拮抗剂Andexanet alfa目前几乎所有国家均禁止用于溶栓前利伐沙班和阿哌沙班的逆转[7，35]。可能有以下原因：(1)Andexanet alfa输注时间约需2 h，从而可能超出溶栓时间窗；(2)药物可能存在反跳效应，从而出现相关副作用；(3)因为安全性原因，目前该药也禁用于急诊外科手术术前逆转；(4)尽管该药目前认为是一种无活性不参与凝血过程的物质，但在ANNEXA-4药物安全性研究中仍发现30 d内有10%(34例)静脉和动脉栓塞性疾病的发生，包括7例心肌梗塞、15例短暂性脑缺血发作和脑梗死、18例深静脉血栓形成[31]。因此，美国食品及药物管理局对该药引发的动静脉血栓形成予以了黑框警告。

随着抗凝剂的广泛应用，使用抗凝剂患者发生急性缺血性脑卒中是否能够进行静脉溶栓治疗的问题摆在了神经内科医生和急诊医生面前。结合目前的研究和指南，此类患者的溶栓治疗在国际上尚未形成统一标准和共识，希望更多高质量的研究来探讨和证实此类患者溶栓治疗的最佳方式，在保证安全性的同时使患者获得最大收益，减少致残致死率，提高患者生活质量。