急性缺血性卒中血管内治疗后无效开通的影响因素分析

闫梦侠综述， 苏敬敬审校

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)是严重威胁我国中老年人群生命健康的常见脑血管疾病。AIS目前仍然是全球第二大死亡原因，也是人类获得性残疾的第一大原因[1]。最近几年以来，由于多项多中心随机临床试验(randomized clinical trial，RCT)证明，血管内介入治疗的效果优于使用重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rtPA)进行静脉溶栓的治疗[2～4]，血管内机械性取栓治疗(mechanical thrombectomy，MT)降低了卒中后残疾的严重程度并提高了术后功能独立率[5]，因此MT治疗在临床实践中的地位变得越来越重要。随着临床指南的不断更新，MT治疗已成为目前颅内大血管闭塞AIS患者的标准治疗方法[6]。

然而，尽管AIS患者在发病超早期接受血管内介入治疗后获得了血管再通，有完美的血运重建，改良脑梗死溶栓分级(modified thrombolysis in cerebral infarction，mTICI)为2b/3级，但仍有高达约40.5%～54.5%的患者临床转归效果较差[7～10]，术后90 d随访改良Rankin评分量表(modified rankin scale，mRS)评分≥3分，我们称之为“无效开通”。发生无效开通的患者虽有良好的血运重建，但仍存在较差的临床结局，严重影响了血管内介入治疗的效果，给患者带来巨大的痛苦，同时造成巨大的经济成本浪费，因此，无效开通近年来越来越多地引起临床的重视。

目前对于导致MT术后无效开通的因素尚无统一定论，研究表明多种因素可能影响无效再通的发生，已发现的影响因素包括患者的年龄、性别、术前基线美国国立卫生研究院卒中量表(national institute of health stroke scale，NIHSS)评分、阿尔伯特卒中早期诊断CT评分(alberta stroke program early CT score，ASPECTS)、血压和脉压差、糖尿病、卒中的严重程度、血管内治疗开始时间、侧支循环、脑白质病变和脑萎缩、脑水肿以及全身麻醉的使用等。可能的发病机制包括侧支循环不良、微血管损伤、脑血流自动调节功能受损、亚急性再闭塞、再灌注损伤等。本文就影响AIS患者MT术后无效开通的危险因素以及可能的发生机制做一综述，以便于为行MT手术的AIS患者找到可能实施的干预措施，从而术前能够加以临床控制，并帮助筛选出能够从血管内介入治疗中获益的AIS患者，进而使患者获得良好的预后。

1 无效开通的影响因素

1.1 临床特征

1.1.1 年龄 AIS患者的年龄是影响血管内介入治疗术后无效开通的重要影响因素之一，在van Horn等[9]的研究中，纳入AIS大血管闭塞完全再灌注(mTICI3)患者123例，多变量Logistic回归分析发现高龄(OR=1.10，95%CI1.04～1.17，P=0.001)是预后不良的独立预测因子，并由此得出高龄和卒中的严重程度增加是完全再灌注后不良临床结局的独立危险因素，而与侧支循环的状态无关。在一项纳入403例AIS患者的全国性多中心卒中登记研究中，高龄(>74 vs ≤74，OR=2.41，95%CI1.31～4.44，P=0.005)、高基线NIHSS评分、延迟穿刺至再灌注时间以及全麻的使用，与术后90 d的mRS(≥3)相关[11]。本课题组近期的一项多因素回归分析显示，患者的年龄≥71岁、NIHSS≥12分、美国介入和治疗神经放射学学会/介入放射学学会(american society of intervention and therapeutic neuroradiology/society of interventional radiology，ASITN/SIR)侧支循环分级≤3是无效再通的独立危险因素，且由年龄、NIHSS评分和ASITN/SIR等级组成的ANA (Age-NIHSS-ASITN/SIR)评分量表可以有效预测无效再通的风险(曲线下面积0.75，95%CI0.67～0.83，特异性67.4%，敏感性73.4%)[12]。另一项采用ASPECTS评分评估预后的研究中，年龄(P=0.0049)亦是无效开通的危险因素[13]。另有报道研究年龄对近端前循环卒中的血管内治疗后无效再通的影响，共纳入362名患者，在最低年龄四分位数(18～53岁)内，下降超过54%(54～67岁)和43%(68～76岁)，最高年龄四分位数(77～94)岁的患者占25%。血管再通无效的患者比例连续从29%(最低年龄四分位数)增加至34%和40%(第二和第三年龄四分位数)，在最高年龄四分位数的患者中达到53%的峰值。这意味着每增加10岁，无效再通(与成功再通)的OR为1.329(95%CI1.102～1.604)[14]。上述研究表明，进行血管内治疗的AIS患者的年龄与术后无效开通有关，虽然年龄属于不可控因素，但其能够帮助临床医生尽可能地在术前筛选出能够从血管内治疗中真实获益的患者进行手术，减少不必要的医疗费用，为患者及家属减轻经济负担。

1.1.2 女性 Goda等[15]的一项研究纳入119例前循环AIS MT术后无效开通的患者，多因素分析证实女性(OR=3.18，95%CI1.12～9.02，P=0.03)与无效再通独立相关。Hussein等[7]在一项研究中通过多因素Logistic回归分析发现，女性(OR=3.0，95%CI1.1～8.2)、NIHSS评分和血管内治疗开始时间是无效再通的独立预测因子，但在上述危险因素中，延迟血管内治疗是唯一可控的危险因素，而女性和高NIHSS评分是不可改变的危险因素。虽然发现MT术后无效开通与性别有关，属于不可干预的危险因素，但它仍可为我们在术前筛选出可能适合MT手术的患者提供一定参考。

1.1.3 基线NIHSS评分 Hussein等[7]的研究中同样表明NIHSS评分(OR=1.3，95%CI1.1～1.4)是无效再通的独立预测因子。另有van Horn等[9]的研究纳入AIS大血管闭塞完全再灌注(mTICI3)患者123例，多变量Logistic回归分析发现除年龄，较高的NIHSS评分(OR=1.14，95%CI1.02～1.28，P=0.024)，以及较低的ASPECTS评分(OR=0.6，95%CI0.4 ～0.84，P=0.007)是预后不良的独立预测因子。一项AIS患者血管内治疗后无效再通的多中心研究发现，NIHSS评分10～19分(OR=3.8，95%CI1.7～8.4，P=0.001)，和NIHSS评分≥20分(OR=64.4，95%CI28.8～144.4，P<0.0001)是无效开通的独立危险因素。另有Nogueira等[16]在AIS症状发作后8 h内实施血栓切除术在治疗颅内动脉闭塞多变量分析中，发现NIHSS评分(OR=0.86，95%CI0.81～0.92，P<0.0001)和年龄是良好预后的独立预测因素。

1.1.4 ASPECT评分 一项回顾性分析了56例接受支架取栓成功的急性前循环大血管闭塞患者的研究，发现ASPECTS评分≤7分与>7分(P<0.001)，支架取栓次数≥5次与<5次(P=0.036)分别与取栓后无效再通率相关[17]。Yoo等的一项多中心研究分析了进行血管内治疗的249名AIS患者，发现ASPECTS评分分别在0～4、5～7和8～10，治疗后良好结局的发生率分别为5%、38.6%和46%(P<0.0001)，死亡率分别为55%、28.9%和19%(P=0.0001)，其中在ASPECTS评分8～10分的患者中，较短的再灌注时间与较好的预后显著相关(P=0.01)[18]。脑梗死后低灌注体积较大的患者，其预后较差，局部缺血半暗带存在及其范围会影响脑梗死患者的预后，脑低灌注可导致梗死面积进一步扩大，脑CT所示低灌注体积提示最终梗死体积[19]，研究表明，大多数低灌注脑组织在7天内发展为真正的梗死。在挽救局部缺血半暗带中，脑梗死后的低灌注可能与选择性神经元丢失有关[20]。

1.1.5 血压 高血压可能会增加血脑屏障通透性，损害微血管系统中的脑血管反应性，并加重再灌注损伤，从而加剧中风的不良影响。一项多中心、前瞻性、随机对照试验表明年龄较大、基线收缩压较高(OR=1.026，95%CI1.002～1.051，P=0.032)，以及由mTICI分级定义的不完全再灌注和较大的梗死体积是AIS患者MT术后无效再通的独立危险因素[21]。另一项研究表明，在接受MT治疗的急性大血管闭塞的116名AIS患者中，在调整潜在混杂因素的多因素回归模型中发现，入院收缩压每增加10 mmHg与3个月时的不良功能预后(OR=0.64，95%CI0.45～0.91，P=0.012)独立相关，较高的入院收缩压是最终梗死体积增加和3个月不良功能预后的独立预测因素[22]，较高的术前收缩压与较差的侧支血流有关。收缩压较低时，良好结局的发生率较高，相反收缩压高时良好结局的发生率较低。在线性逻辑回归模型中，基线收缩压的降低与良好结局显著相关(每增加10 mmHg，OR=0.89，95%CI0.84～0.94)[23]然而，在收缩压<120 mmHg的患者中，较低的收缩压却与较差的功能结果相关(收缩压降低10 mmHg，调整后的共同优势比[acOR]=0.63[95%CI0.42～0.94]。在这些患者中，收缩压每降低10 mmHg，获得良好功能结局的可能性降低39%。相比之下，在收缩压≥120 mmHg的患者中，较高的收缩压与较差的功能结局相关{acOR=0.83[95%CI0.76～0.90]/10 mmHg SBP}。在这些患者中，收缩压每升高10 mmHg，获得良好功能结局的可能性降低19%[24]。本课题组研究发现高的基线脉压差水平是AIS患者MT术后发生无效开通的独立危险因素，而且发现基线脉压差≥75 mmHg对患者术后90 d的不良预后有显著性影响，提示通过控制AIS患者MT术前的基线血压及脉压差水平有可能改善AIS患者术后90 d的预后，最终使患者受益[25]。

1.1.6 糖尿病 一项采用改良TAN侧支循环评分预测接受MT治疗的101例AIS患者预后的前瞻性数据研究发现，术前基线血糖是不良结局的独立预测因子(OR=1.015，95%CI1.001～1.030，P=0.036)[26]。研究表明，高血糖可能会增加血脑屏障通透性，损害微血管系统中的脑血管反应性，并加重再灌注损伤，从而加剧中风的不良影响，最终间接导致不良预后。

1.2 血管内治疗时间 一项纳入228名血管内治疗后血运重建成功患者的研究发现，症状发作至血管内治疗时间(OR=1.11，95%CI1.01～1.22每延迟30 min)是功能依赖的预测因子，症状发作至再灌注时间超过5 h与功能依赖有关[27]。Xu等[18]也发现延迟穿刺至再通时间(>80 vs ≤80 min；OR=2.75，95%CI1.67～4.51，P<0.001)是MT术后无效再通的独立危险因素，与MT术后90 d的较低功能独立性相关。

1.3 侧支循环 研究表明，早期明显的脑缺血水肿的形成可能是联系侧支状态不良与功能预后不良间的重要纽带。Broocks等[28]对176例接受MT治疗的大脑中动脉供血区脑卒中患者进行分析，发现较差的侧支循环与较高的早期水肿进展率独立相关，而后者与不良临床结局显著相关(OR=0.87，95%CI0.76～0.99，P=0.03)。另一项回顾性研究纳入150名前循环卒中患者，这些患者具有完全可评估的多模式CT和成功的血管再通，发现不良侧支循环(OR=8.6，95%CI1.8～41.7)是无效再通的独立预测因子[29]。上述研究表明，较差的侧支循环预示着预后不良，而拥有较好侧支循环的患者可以考虑进行再通治疗以期增加获得良好预后的机会。

1.4 脑白质病变和脑萎缩 一项荷兰AIS患者血管内治疗前瞻性、多中心RCT研究，对3046名患者进行了脑白质病变分级，结果显示随着脑白质病变等级的增加，以剂量依赖性方式与较差的功能结局转变相关(调整混杂因素后，轻度脑白质病OR=1.34[95%CI1.13～1.60]，中度脑白质病变OR=1.67[95%CI1.39～2.01]至重度脑白质病；P<0.001)，脑白质病变等级的增加与无效再通相关(P<0.001)，并且与早期神经功能恢复呈负相关(P=0.041)[30]，其中较大的深部白质病变是无效再通的独立预测因子(OR=13.97，95%CI1.32～147.73，P=0.028)[10]。Gilberti等[31]的一项纳入68例接受MT治疗并实现完全再通的前循环大血管闭塞研究中发现，中重度脑白质疏松症患者在多变量逻辑回归分析中，脑白质病变的存在是无效开通的独立危险因素(OR=5.12，95%CI1.35～19.44，P=0.01)。另有Pedraza等[32]的一项295例接受MT的前循环AIS患者的研究中发现，较高程度的皮质和皮质下脑萎缩与前循环AIS无效再通有关(OR=1.003，95%CI1.002～1.004，P<0.001)，且发现脑萎缩对血管内再灌注后临床预后的影响似乎会随着年龄和梗死体积的增加而增大。

1.5 脑水肿 一项观察性研究对67名AIS患者按照纳入标准进行分析，所有患者均接受成功的血管内再通和24 h后的CT随访，回归分析发现脑水肿体积每增加1 ml，患者不良结局的相关可能性即增加8.0%(95%CI2.8%～15.4%，P=0.008)。基于单变量特征曲线分析发现，脑水肿体积超过4.2 ml对不良结局(mRS 5～6)的预测具有良好的判断力(曲线下面积0.74，95%CI0.62～0.84；特异性77%；敏感性68%)，梗死体积的曲线下面积为0.68[33]。

1.6 全身麻醉 一项纳入403例AIS患者的多中心研究中发现，MT术后有200(49.6%)名患者观察到无效再通，而全身麻醉的使用(OR=1.90，95%CI1.15～3.14，P=0.012)与MT术后无效再通呈正相关，全身麻醉与术后90天的较低神经功能独立性相关[11]。然而，目前有关全麻使用与AIS患者MT术后无效开通的研究仍较少，今后需更多相关研究探讨麻醉方式在AIS患者MT预后中的作用及其可能的相关机制。

2 无效开通的可能机制

2.1 侧支循环不良 脑侧支循环在AIS的病理生理学中起关键作用，良好的侧支循环有助于维持有效的脑灌注、保持脑细胞活性和减轻梗死体积，同时良好的侧支循环可使患者的脑组织活力维持至有效再通，因此，脑侧支循环可影响患者的预后，其越来越被认为是预测MT术后临床结局的生物学标志物[34]。急性颅内大血管闭塞通常累及较大的脑组织区域，短时间内良好的侧支循环不易形成，从而最终导致较差的预后。最近的一项研究探讨了侧支循环的评估是否可以预测AIS再灌注后的无效再通[35]，研究发现，侧支血管在AIS的病理生理学中起着重要的作用，被认为是一种可视性的AIS患者不良预后的预测因子。不良的侧支循环与不良的临床结局相关，以此预示着成功取栓术后无效的再通。基于此，考虑到侧支循环良好的患者获得良好临床结局的可能性更高，因此对该类患者进行血管内再通治疗是可取的。

2.2 微血管损伤 无效开通另一个重要的机制是微血管损伤，尽管大血管已经恢复血运，但仍存在微血管损伤，这一损伤仍然可能影响脑组织的有效灌注。微血管损伤是由于白细胞和血小板聚集，内皮活化导致微血管堵塞。微血管循环可能通过两种途径影响脑组织对缺血的抵抗：首先，微循环的结构或功能特性可能在缺血期间至关重要地决定血管抵抗，并因此控制通过侧支上游大血管通路的脑血流量；第二，微循环状态可能影响血管再通后的组织再灌注。有研究表明，急性心肌梗死经皮冠状动脉腔内成形术血管造影无复流现象与微血管损伤相关，无复流区域微血管阻抗增加可能会减少心外膜冠状动脉顺行血流，从而导致患者长期的预后不良，但目前有关AIS患者取栓术后微血管损伤的相关研究仍较少[36]。

2.3 脑血流自动调节功能受损 脑血流的自动调节是大脑的关键保护性机制，有关缺血性卒中脑血管自动调节的研究发现，在严重脑梗死的亚急性阶段，脑血管自动调节会出现短暂的损害。在中风后的第一天，异常血流自动调节会趋于恶化并扩散至对侧，受影响侧的脑血管自动调节受损与更大的卒中面积和不良临床结局相关[37]。目前还需要更多的研究评估血管内治疗对脑血流自动调节功能的影响，以探索脑血管自动调节功能与无效再通的相关性。

2.4 亚急性再闭塞 研究表明，动脉内再闭塞与接受动脉内溶栓患者的神经功能恶化有关，在接受血管内介入治疗的AIS患者中动脉再闭塞的发生率约为16%～18%，动脉再闭塞与AIS患者MT术后长期的不良预后有关[38]，且AIS患者MT术后的亚急性再闭塞与较高的24 h内神经功能恶化趋势相关[39]。Li等[40]的一项研究纳入614例MT术后成功再通的AIS患者，44(7.2%)名患者在24 h内发生了再闭塞，其中MT术后再闭塞患者的预后较差，通过及时评估年龄、D-二聚体、颈内动脉闭塞、静脉溶栓、取栓次数、支架置入等因素并进行适当干预，可有效降低AIS患者再闭塞的发生率。

2.5 再灌注损伤 缺血性脑卒中治疗的主要目标是使阻塞的血管快速再通，以限制脑损伤和挽救缺血半暗带脑组织。尽管很多患者通过血管内治疗使血管迅速恢复畅通，但仍有许多患者发生进展性卒中，这导致了再灌注损伤的发生[41]。脑缺血再灌注损伤被定义为引起缺血性脑组织恶化作用的生化级联反应，在缺血再灌注损伤的所有可能病理生理机制中，已发现自由基损伤(主要是氧化/亚硝化应激损伤)在该过程中起关键作用。自由基损伤导致蛋白质功能障碍、DNA损伤和脂质过氧化，最终导致细胞死亡[42]。缺血再灌注损伤伴随内皮缺氧和再氧合，引发氧化应激，增加超氧化物的产生和减少一氧化氮的产生，导致内皮功能障碍[43]。可挽救的缺血半暗带组织的存在和范围可能会改变预后，脑灌注量降低可导致梗死面积扩大，低灌注量与脑梗死患者最终梗死面积的大小相关[19]，尽管早期再灌注有效，但获救的缺血半暗带组织中选择性的神经元丢失仍可能导致临床恢复不佳[20]。

综上所述，AIS患者血管内治疗后发生不良预后的影响因素及其发生机制十分复杂，目前仍尚未完全明确，可能的发病机制包括侧支循环不良、微血管损伤、脑血管自动调节功能受损、亚急性再闭塞、再灌注损伤等，已发现的影响因素包括不可控因素(年龄、性别、术前基线NIHSS评分、ASPECTS评分、糖尿病、侧支循环、脑白质病变和脑萎缩、脑水肿等)，和可控因素(血压和脉压差、血管内治疗开始时间、手术全麻的使用等)。其中这些因素之间相互作用和相互影响，从而导致血管内治疗后无效再通的发生。了解及研究这些因素可帮助我们尽可能地挑选出能够从血管内治疗中真实获益的患者进行手术，并帮助我们制定干预策略，减少不必要的医疗费用，从而为患者及家属减轻经济负担，最终为社会效益做出贡献。