重组人生长激素在多囊卵巢综合征不孕患者中的应用

吕良玉，沈 平，谢蕙霞，吕 群1，△

(1.电子科技大学医学院，四川 成都 610054;2.四川省医学科学院·四川省人民医院生殖中心，四川 成都 610072; 3.成都中医药大学，四川 成都 610075)

人类的生育能力由于各种原因逐年下降，世界范围内患有不孕不育症的夫妇约1%[1]，而我国约15%的年轻女性患不孕症[2]，病因包括输卵管阻塞、子宫解剖异常、排卵障碍、免疫紊乱、不明原因等。其中多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)是造成排卵障碍的主要原因。PCOS的发病机制复杂，临床表现多样，是一种生殖障碍和代谢紊乱综合征，进一步改善这类患者的妊娠结局也是辅助生殖技术中需要面临的难题之一。目前，重组人生长激素(recombinant human growth hormone, rhGH)在辅助生殖领域中被广泛应用于不孕症人群。rhGH通过基因重组技术产生，其理化性质与人体的生长激素(growth hormone, GH)完全相同。但对于rhGH的适用人群及使用方法尚无统一标准。本文就rhGH在PCOS不孕患者中的作用机制及具体应用作一综述。

1 PCOS概述

在育龄期女性中，约5%～20%的人患PCOS[3],约占无排卵性不孕的75%[4]。最近国内一项研究发现，中国女性中PCOS的发病率约为10%[5]。现PCOS的病因仍不清楚，但越来越多的证据表明，PCOS可能是一种涉及多基因的复杂疾病，具有强烈的表观遗传, 其基因缺陷引起的代谢途径改变导致PCOS病情进展和卵巢功能障碍。同时，PCOS也受环境因素如饮食和生活方式的影响。PCOS由于多样的临床表现和较大的个体差异性，缺乏统一的诊断标准，目前使用较广泛的是由欧洲生殖胚胎学会和美国生殖医学学会在2003年提出的鹿特丹标准[6]。PCOS的主要临床症状为闭经或经期延长、排卵障碍、多毛、肥胖等，卵巢呈现多囊样改变，易合并胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)及高雄激素血症(hyperandrogenemia，HA)，发生代谢综合征、2型糖尿病、高血压、高脂血症和子宫内膜癌等风险显著增加。虽然辅助生殖技术的发展为不孕症患者实现生育梦带来了希望，但由于PCOS患者属于卵巢高反应人群，在辅助生殖治疗中发生卵巢过度刺激的风险显著增加，造成其新鲜胚胎移植周期取消率也较高，并且常面临卵母细胞质量欠佳、妊娠期合并症多等问题[7]。因此，对于PCOS患者，制定合适的促排卵方案，降低卵巢过度刺激发生率以及提高优质胚胎率是改善其妊娠结局的关键。研究表明，外源性补充GH可发挥纠正GH分泌不足、改善卵泡发育障碍、改善子宫内膜容受性及调节脂质代谢紊乱等作用，最终可能有利于改善PCOS患者的妊娠结局。

2 rhGH在PCOS中的作用机制

2.1 纠正GH分泌不足GH是一种主要由脑垂体前叶以脉冲方式分泌的肽类激素，在全身细胞生长、发育和代谢中起着关键作用，其中包括对下丘脑-垂体-卵巢轴的调节，从而影响卵巢功能。其由复杂的神经内分泌系统来调节分泌，促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)和生长抑素分别对GH分泌产生调节和抑制作用，两者进一步受到多巴胺等神经递质的影响。若女性青春期前GH缺乏，可抑制卵巢成熟，造成发育延迟；青春期后GH缺乏，可造成卵巢功能障碍，生殖能力显著降低，GH替代物能恢复其生殖功能[8]。研究发现PCOS患者的垂体GH储备普遍较低[9]，并且体内的GH对各种刺激的反应发生了改变[10]。肥胖、高胰岛素血症和中枢性失调被认为是导致GH释放严重紊乱的相关原因。普遍认为肥胖对GH分泌产生负面影响，可能是由于垂体功能障碍，在体重减轻后可消失[11]。且PCOS患者出现的HA将直接影响垂体-生长激素轴，导致GH释放减少[12]。因此，通过外源性补充GH，可以一定程度上纠正PCOS患者体内GH分泌不足，改善其生殖功能。

2.2 改善卵泡发育障碍PCOS患者常出现卵泡发育异常，包括窦前卵泡生成过多和优势卵泡选择受阻两个方面，这与其高雄激素水平密切相关。还常伴有促黄体生成素与促卵泡生成素比值异常增高，从而诱发雄激素异常升高，卵泡过早停止发育甚至停止排卵[13]。有研究表明约35%～80%的PCOS患者伴有IR，继而出现的高胰岛素血症促进卵巢类固醇激素的合成，从而加重HA[14]。并且持续的高黄体生成素水平会促进卵巢间质血管增生，增加卵巢血流灌注，从而增强氧化应激，影响卵母细胞的成熟、受精能力，甚至对胚胎发育及妊娠过程产生不利影响[15]。而GH可以直接作用于卵巢上的生长激素受体(growth hormone receptor, GHR)，通过激活自身受体和提升线粒体功能来改善卵子质量[16]。GH与GHR结合可激活JAK-STAT通路调节类固醇及促性腺激素(gonadotropin，Gn)的分泌，促进卵泡的发育和成熟[17]。GH还被发现可以调节某些参与Notch信号转导的基因在卵巢中的表达，诱导卵巢修复及再生，促进雌二醇分泌和卵子成熟[18]。胰岛素样生长因子-1 (insulin-like growth factor-1，IGF-1) 是一种细胞调控因子，属于多肽类物质，它主要由肝脏合成，也可由卵巢产生，是GH作用的关键介质。GH也可通过GH-IGF-1轴间接刺激卵巢，提高卵巢对Gn的敏感性，进一步促进卵泡发育及成熟。

2.3 改善子宫内膜容受性胚胎的成功着床在于胚胎质量、子宫内膜容受性以及母胎免疫耐受平衡等因素的共同作用。据报道，约有2/3的胚胎种植失败或妊娠丢失归咎于子宫内膜。因此，拥有良好的子宫内膜条件非常关键。目前多项研究证实，PCOS患者的不良生殖结局与其子宫内膜容受性降低关系密切[19]。PCOS病因的多样性决定了其发病机制的复杂性,造成子宫内膜容受性下降的病因包括内分泌失调、代谢异常、自噬异常、遗传因素及生活习惯等等[20]。Amjadi等[21]学者发现PCOS患者植入期子宫内膜的基因表达与正常女性相比存在差异，推测子宫内膜容受性可能是PCOS患者实现妊娠的主要限制因素。有研究表明，GH可直接作用于子宫内膜上的GHR或者通过IGF-1促进子宫内膜中血管内皮生长因子和整合素β3的表达，进一步使子宫内膜腺体增殖，增加子宫内膜局部血流循环，改善子宫内膜容受性[22，23]。虽然目前大量研究支持GH可能有利于改善子宫内膜容受性，但具体的作用机制还未研究透彻。

2.4 调节脂质代谢紊乱脂质代谢对女性生殖非常重要，因为脂质参与卵巢功能的发挥，进而影响女性的生育能力，并且在妊娠建立、母胎界面调节和胎儿发育中起着至关重要的作用。PCOS患者常出现脂质代谢紊乱，特别是肥胖型PCOS，并随年龄的增加心血管疾病风险升高。这与PCOS患者存在HA、IR以及环境影响等密切相关。相关研究发现PCOS患者易表现为甘油三酯及低密度脂蛋白胆固醇水平异常升高，而高密度脂蛋白胆固醇水平则降低[24]。对于合并血脂异常的PCOS患者，在促排卵过程中不仅Gn使用量多，而且胚胎种植率、临床妊娠率及活产率均下降，其中总胆固醇水平升高对其妊娠结局有不利影响[25]。此外，载脂蛋白A1与载脂蛋白B比值、载脂蛋白B可能对PCOS患者患心血管疾病的风险有一定的预测作用。有体外研究表明，GH可以通过激活MEK/ ERK通路抑制主要转录调节因子过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的转录，影响脂肪特异性蛋白(FSP27)的表达，刺激人脂肪细胞的脂解[22]。并且有研究发现PCOS患者通过减重尤其是减少腹部脂肪，有利于恢复自主排卵，提高自然妊娠率[26]。因此，针对PCOS患者的脂质代谢紊乱，rhGH可能有一定的调节作用，但还需进一步研究其作用机制及治疗效果。

3 rhGH在PCOS不孕患者中的应用现状

目前，国内外开展了大量关于rhGH的医学研究，rhGH在辅助生殖领域中被广泛应用，主要在卵巢反应不良、胚胎质量差、薄型子宫内膜和胚胎反复种植失败等人群，被发现有较显著的治疗效果[27]。但随着研究的深入，发现rhGH在PCOS不孕患者中也发挥了有利的作用，对其妊娠结局产生影响。2011年，刘珍等[28]通过一项回顾性研究表明在PCOS患者体外受精超促排卵治疗中，使用rhGH组的优胚率、种植率以及妊娠率均明显高于对照组。何艳舫等[29]发现在促排卵过程中给予rhGH，不仅促进PCOS患者排卵,而且能增加子宫内膜评分，最终提高妊娠率。此外，吴正中等[30]也研究证实rhGH预处理有助于改善PCOS患者的辅助生殖治疗结局，表现为试验组的内膜厚度、正常受精率、优胚率、临床妊娠率和活产率更高，且Gn总使用量、使用天数更少。其进一步的研究也表明使用rhGH组的PCOS患者的卵子成熟度更高，受精能力和胚胎发育潜能更好，可能与其血清和卵泡液中GH、IGF-1含量及卵巢颗粒细胞上相应受体mRNA的表达水平均显著升高有关[31]。随着研究深入，2020年Gong等[32]的一组随机对照试验证明rhGH预处理可减轻PCOS患者卵泡液和颗粒细胞中的总氧化水平、氧化损伤指数及活性氧水平，从而改善颗粒细胞的线粒体功能障碍和卵母细胞质量，但着床率和临床妊娠率的改善效果不明显。张镱严等[33]也得出类似结论，即针对来曲唑诱发排卵不理想的PCOS患者，在促排卵周期中添加rhGH，可以减少Gn用量及使用时间,增加子宫内膜厚度,但对临床妊娠率无明显影响。然而，近期国外有研究表明，对于有胚胎反复种植失败史的PCOS患者，再次促排卵周期中添加rhGH，取卵后行卵胞浆内单精子注射，最终获得更多的MII母细胞、正常受精卵和优质胚胎，显著提高了临床妊娠率，rhGH使患者获得了更多甚至更优质的可移植胚胎，改善了其妊娠结局[34]。虽然当前对于rhGH改善PCOS患者妊娠结局的说法不统一，但是越来越多的研究证明rhGH为PCOS不孕患者带来了益处。

4 展望

根据GH的作用研究，外源性补充rhGH在辅助生殖助孕中可发挥纠正PCOS不孕患者GH分泌不足，改善卵泡发育障碍、改善子宫内膜容受性及调节脂质代谢紊乱等作用，可能有利于改善其妊娠结局。其中，关于rhGH调节PCOS患者脂质代谢紊乱的具体作用机制及效果评价，暂缺乏相关的临床研究，还需进一步探索。rhGH虽然在辅助生殖领域的应用逐渐广泛，但由于它存在如升高血压、血糖，可能刺激肿瘤生长，长期使用诱发产生生长激素抗体等风险，仍具有较多争议。目前还没有相关指南和共识指出rhGH在PCOS患者中的具体应用及规范的使用方法，因此还需要更多大样本、高质量、前瞻性的临床研究来提供科学依据，为rhGH在PCOS不孕患者中的应用奠定了理论基础。