白细胞介素17A在慢性鼻窦炎发病机制中的研究进展

张 容，吴章斌，胡 磊，樊建刚，4△

(1.成都中医药大学，四川 成都 610075；2.四川省资阳市人民医院，四川 资阳 641300；3.四川省冕宁县人民医院，四川 凉山 615600； 4. 四川省医学科学院·四川省人民医院耳鼻咽喉头颈外科，四川 成都 610072)

慢性鼻窦炎(chronic rhinosinusitis，CRS)是一种由基因-环境相互作用，发生于鼻腔鼻窦黏膜上的异质性显著的慢性持续炎症，病因及发病机制复杂，表型与内型各异。临床上主要表现为鼻塞、头痛、嗅觉减退等症状，并可累及全身多个系统而出现多种并发症，严重影响患者生活质量，甚至危及生命。分为有鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎(CRSwNP)与不伴鼻息肉的慢性鼻-鼻窦炎(CRSsNP)。白细胞介素17A(interleukin 17A，IL-17A)作为IL-17家族的一员，在炎症疾病的发生过程中起着至关重要的作用，其主要作用包括诱导炎症因子，趋化因子和重塑蛋白等的生成[1～3]。其不仅参与了多种炎性病变的发生发展过程，还可通过激活机体免疫系统而引发其他系统相关疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病等。近年来已有许多研究者发现IL-17A参与了CRS发病机制，本文对IL-17A的生物学特征以及其在CRS发病中的相关研究进展进行综述。

1 IL-17A生物学特征与功能

1.1 IL-17A的表达与活化IL-17A(又称CTLA8)在IL-17家族中处于领跑者地位，是目前研究最深入的因子[4]。IL-17A为病原体或者其它因素激发Th17细胞、CD8+细胞、 ILC3细胞及其他免疫细胞产生并分泌的一种低分子量蛋白，平时对机体免疫系统及非免疫系统均有调节作用, IL-17A最基本的作用模式：与其对应靶细胞表面受体相结合，开始细胞内部信号传导并调节相关蛋白如B防御素, S100A8/钙绿素A等的表达以引起细胞功能改变，进而维持机体稳态。在遗传、环境因素变化、持续感染、自身免疫及肿瘤期间的慢性刺激使IL-17A持续生成而起作用时, IL-17A在体内抗菌、修复及其他保护功能可转变为病理性炎症、组织重塑、自身免疫性疾病及肿瘤发生等。IL-17A除通过活化NF-κB通路、MAPK通路外，还可以通过EGFR/表皮生长因子受体信号转导通路，C/EBP通路和JAK-PI3K-STAT信号转导通路以及其他下游通路，诱导促炎细胞因子，趋化因子，急性期蛋白，抗微生物肽，黏蛋白和基质金属蛋白酶生成等[5～7]。编码的蛋白质不仅在细胞运输、宿主防御、组织修复等方面起着重要的作用，而且在炎症、自身免疫性疾病、代谢紊乱及癌症等发病机制中也起着至关重要的作用。IL-17A也可以通过与肿瘤坏死因子(TNF-α)、IFN-γ或者IL-22协同作用来上调促炎细胞因子，趋化因子以及抗菌肽表达量[8]。这种细胞因子可以通过激发上皮细胞生成粒细胞集落刺激因子，招募中性粒细胞促炎细胞因子以及趋化因子，使髓样细胞向炎症部位募集并促进嗜中性粒细胞炎症[9]。

1.2 IL-17A功能这一细胞因子在多种炎症，自身免疫性疾病和肿瘤中均有上调表达。以银屑病为例, IL-17A表达水平较高是其一大特点，而且IL-17A招募中性粒细胞后在对应区域产生微脓肿导致组织炎症[10]。从目前研究来看, IL-17A对系统性红斑狼疮、多发性硬化症、干燥综合征等自身免疫性疾病的发生机制以及临床表现有着非同小可的影响，而自身免疫过程中的关键一步与IL-17A有直接关系，主要表现为活化诱导胞嘧啶核苷脱氨酶抗体升高、自身免疫性抗体形成[11]。IL-17A已经被证实能促进肿瘤细胞增殖，迁移及侵袭。IL-17A与多种恶性肿瘤血管生成过程相关。在胆囊癌发病过程中, IL-17A能显著上调间充质标志物表达水平而下调上皮标志物E-钙黏蛋白表达[12]，所以IL-17A对胆囊癌癌细胞侵袭的促进作用可能与其诱导EMT相关。

2 IL-17A在CRS发病机制中的作用

目前对CRS的发病机理有了广泛的理解。当病原体持续浸润时，鼻腔鼻窦黏膜微生物群紊乱造成宿主黏膜表面功能紊乱，继而启动1、 2、3型免疫反应途径，形成固有细胞与T辅助细胞，继而产生相应细胞因子和趋化因子，介导鼻腔鼻窦黏膜炎症反应，损伤上皮屏障并造成上皮间充质转化与组织重塑[13]。目前国内和国际上CRS研究多关注CRS病理生理学炎症机制，旨在开展针对性靶向治疗进而降低患者疼痛和复发概率。近年来, IL-17A对CRS发病的影响引起了越来越多的学者关注。 IL-17A可通过组织重塑，嗜酸性粒细胞累积以及中性粒细胞浸润等途径对CRS产生影响，且其在CRS上的表达与其症状轻重、内镜表现以及影像学表现成正相关，从而影响CRS患者预后[14]。IL-17A可参与CRS(CRSsNP or CRSwNP)的黏膜炎症反应、上皮屏障破坏、上皮间充质转化和组织重塑等。

2.1 IL-17A参与CRS(CRSsNP or CRSwNP)炎症反应鼻黏膜为覆盖于鼻腔内侧壁、由上皮组织与疏松结缔组织共同构成的组织结构层，在抵抗外界病原体侵入、参与炎症反应等方面起着重要的作用。随着对其认识的不断深入，IL-17A已被证实可能在CRS的炎症反应发挥重要作用。IL-17A主要生物学效应为促进CRS炎症反应。有研究显示, IL-17A大量表达于鼻腔鼻窦黏膜，且IL-17A可使炎症细胞因子与趋化因子如IL-6、粒细胞集落刺激因子、CXCL1及CXCL2等生成增多，继而加剧鼻腔与鼻窦黏膜炎症反应[15]。还有相关研究显示小鼠鼻息肉模型表达IL-17A细胞数增多，且其中性粒细胞炎症程度加重[16]，提示IL-17A和CRS嗜中性粒细胞炎症程度存在一定关系。Cheng等[16]在研究时发现鼻息肉组IL-17A mRNA含量明显高于对照组，P13K/AKt信号通路激活剂TNF-a在刺激鼻黏膜成纤维细胞时可提高IL-17A及IL-17A mRNA表达含量;P13K-AKt通路抑制剂草甘菊素可使IL-17A与IL-17A mRNA表达减少，提示IL-17A受到P13K/AKt信号通路调控；髓过氧化物酶在本试验中的表达量增加，而髓过氧化物酶活性反映中性粒细胞活化和炎症程度，因此可以推测IL-17A上调可能导致CRS的中性粒细胞炎症[17]。

2.2 IL-17A对CRS上皮屏障破坏、上皮间充质转化的影响呼吸道上皮是由假复层纤毛柱状上皮细胞组成，它是外界环境和上皮下间隙细胞的屏障组织，它通过顶端紧密相连，黏附连接，间隙连接和桥粒等方式形成多蛋白复合体[18]，并通过细胞间接触建立细胞极性，从而在呼吸道中形成第1道防线--物理屏障，调控大分子和电解质在细胞旁的流动。已有研究显示上皮细胞损伤程度及基底膜厚度主要取决于浸润IL-17A阳性细胞的数量[19]。上皮间充质转化是上皮细胞顶端极性丧失，紧密连接丧失的一个过程， E-钙黏蛋白、紧密连接分子(cclludens-1小带、occludin及claudins)及B连环蛋白等上皮标志物表达降低，而间充质标志物波形蛋白、a-平滑肌肌动蛋白，基质金属蛋白酶及EMT相关转录因子在细胞骨架中表达增加，并重构为有迁移及侵袭潜力的间充质细胞。EMT增加了上皮屏障的损伤，导致上皮细胞渗漏，更易侵入病原微生物。生物学上EMT有发育(Ⅰ)、纤维化与伤口愈合(Ⅱ)和癌症(Ⅲ)三种类型。EMT现象在CRSsNP和CRSwNP患者中都可发现，间充质标志物如vimentin-波形蛋白等的过量表达与组织炎症及病情的严重性(如Snot-22,、Lund-kennedy的内镜形态评分以及Lund-mackay的鼻窦CT扫描评分等)有密切关系[20]。其中上皮黏附分子E-钙黏蛋白表达下调是EMT的典型表现。IL-17A可直接引起肺泡上皮细胞发生上皮间充质转化，即EMT[21]。多项研究证实IL-17A可通过NF-κB信号通路, AKT信号通路和TGF-B1-smad-erk信号通路引起上皮间充质的转化[22～24]。基于上、下呼吸道疾病组织病理学特征类似，有必要进一步证实IL-17A对CRS上皮间充质化的影响。

2.3 IL-17A与CRS(CRSsNP or CRSwNP)组织重塑组织重塑是黏膜组织病理学改变的关键，主要表现为细胞外基质(Extracellul armatrix)周期性沉积和降解[25]。炎症介质如细胞因子和趋化因子等通过调节机体细胞间黏附分子表达而发挥调控作用，最终引起多种疾病的发生发展。CRS以组织重塑为显著特征，基质金属蛋白酶和组织金属蛋白酶抑制剂的不平衡是导致CRS病理组织重塑的关键。在CRS组织重塑机制中，MMPs特别是MMP7和MMP9的含量增加显著，它以鳞状上皮化生，基底膜加厚，胶原蛋白沉积和粘液腺增生为主。CRSsNP和CRSwNP在组织重塑机制和表现上略有不同, CRSwNPs以细胞外基质过度降解为主，并伴假性囊肿形成;CRSsNP则以细胞外基质过多沉积和纤维组织形成为主[26]。大量研究显示IL-17A参与CRS组织重塑过程。Chen等研究证实IL-17A可通过增加鼻黏膜上皮细胞MMP-9表达来促进鼻粘膜水肿，本研究也证实了IL-17A可以通过NF-kB途径增加鼻黏膜上皮细胞MMP-9的表达，在组织重塑过程中起着关键性的作用[27]。在Li等研究中已经证实IL-17A能够促进鼻黏膜上皮IL-19生成进而通过ERK/NF-kB信号转导途径促进CRS患者鼻黏膜组织分泌组织重塑因子MMP-9[28]。此外，在Huang等研究中报告抗IL-17A治疗可使鼻黏膜MMP9 mRNA和相应蛋白表达下降，继而缓解鼻息肉组织重塑和小鼠NP模型息肉样变[14]。由此可得出结论：在CRS患者中，IL-17A可通过NF-kB信号通路上调MMP9表达，参与鼻腔鼻窦黏膜组织重塑而促进CRS发生和发展。

总之，IL-17A这一促炎细胞因子在先天免疫和适应性免疫中都起着重要作用。通过对近年相关文献的检索，有大量研究显示IL-17A和气道炎症性疾病(尤其是CRS)的发生、发展密切相关，并参与鼻腔鼻窦黏膜炎症反应、上皮屏障破坏和组织重塑等过程。大量实验证明用IL-17A受体阻断剂可使CRS炎症反应有不同程度缓解。综上所述，随着对IL-17A研究的深入，有助于进一步认识CRS伴或不伴发鼻息肉的发病机制，从而帮助寻找新的治疗靶点和生物制剂，并为临床上改善CRS预后提供新的治疗策略。因此，对其进行深入研究具有十分重要的临床意义。