组织细胞坏死性淋巴结炎10年后再次复发1例

刘丽芳 刘 华 王晓彤 李 卓

1 甘肃中医药大学第一临床医学院(甘肃省人民医院)，甘肃省兰州市 730000；2 甘肃省人民医院呼吸与急危重症科； 3 张掖市第二人民医院普外二科

组织细胞坏死性淋巴结炎(Histiocytic necrotizing lymphadenitis，HNL)是一种非肿瘤性、非特异性淋巴结肿大的自限性疾病，临床罕见，极少复发。青年女性多见，病因不明，主要临床表现为淋巴结肿大、不明原因发热、白细胞减少，明确诊断主要依赖于病理组织学检查；多数患者可自愈，少数需药物治疗，以止痛药、非甾体类抗炎药、激素类药物为主；极少患者出现复发，复发间隔时间多为2～5年。本文报道1例年轻女性，2008年首次确诊HNL,2011年复发1次，现10年后再次复发，复发间隔长达10年，且有系统性红斑狼疮家族史，临床极罕见，现报告如下。

1 病例资料

患者女，26岁。主因发热伴双侧腋窝、左锁骨上淋巴结肿大1周于2021年12月13日收住甘肃省人民医院呼吸与急危重症科。于1周前因受凉后出现发热，最高体温达39℃，伴双侧腋窝、左锁骨上淋巴结肿大，关节肿痛，以右侧腕、踝关节为主，无寒战、盗汗，无咳嗽、咳痰，无眼干、口干，无恶心、呕吐，无脱发，无皮疹，就诊于当地医院行乳腺彩超提示：双侧腋窝淋巴结肿大，双侧乳腺未见异常。给予口服药物(具体药物不详)3d，体温未降至正常，症状未缓解，3d前就诊甘肃省人民医院院风湿科门诊检查，化验抗核抗体阳性，抗核抗体滴度 1∶100；血常规：淋巴细胞计数 0.74×109/L，余项正常，给予胸腺肽胶囊、连花清瘟胶囊、布洛芬缓释片3d仍未见缓解，故进一步住院诊治。既往于2008年因发热伴双侧颈部、左侧腋窝淋巴结肿大在我科住院治疗，行淋巴结穿刺活检术提示组织细胞坏死性淋巴结炎，给予激素治疗后好转，2011年复发1次，再次给予激素后好转；家族史：妹妹有系统性红斑狼疮病史。

入院体格检查：T 37℃，R 20次/min，P 107次/min，BP 95/72mmHg(1mmHg=0.133kPa)，左锁骨上窝、双侧腋窝淋巴结肿大，质硬，活动度欠佳，四肢关节无畸形，右侧腕、踝关节肿胀、压痛；心肺腹阴性；双下肢无水肿。神经系统：病理反射阴性。实验室检查：血常规：白细胞1.6×109/L，中性粒细胞计数0.9×109/L，中性粒细胞百分比55.20%，淋巴细胞计数0.61×109/L，红细胞计数4.75×1012/L、血红蛋白144g/L；C-反应蛋白<10mg/L、白细胞介素-6(IL-6)21.08ng/L；纤溶全套提示：凝血酶原活动度102.00%，纤维蛋白4.43g/L，D-二聚体1.36μg/ml；生化提示：乳酸脱氢酶520.72 U/L;呼吸道病原体I抗体IgM：肺炎支原体IgM抗体阳性；结核菌特异性细胞免疫检测：阳性；EB病毒核酸检测均为阴性；铁蛋白：209.64ng/ml；乙肝三系统+梅毒+艾滋病均未见异常；血培养未见细菌生长；类风湿关节炎相关检查均为阴性；抗中性粒细胞抗体谱+磷脂综合征相关抗体均为阴性；尿常规未见异常；免疫球蛋白IgG亚类：免疫球蛋白G1 13.2g/L；白介素测定：白介素1β 22.60pg/ml,白介素2受体1 579.00U/ml,白介素6 5.80pg/ml;影像学检查结果：浅表淋巴结彩超示：双侧腋窝、左锁骨上窝多发淋巴结肿大，结构异常，双侧颈部淋巴结可见，结构未见异常；胸部CT示：双肺未见明显异常，双侧腋窝多发淋巴结肿大;心脏彩超示:心房室腔大小正常,瓣膜启闭未见异常,左室收缩功能正常;肌骨超声:双侧腕关节少许积液,滑膜增厚；入院后暂予以依托考昔片60mg 口服 qd，抗炎治疗后体温仍间断升高，最高39.2℃；血常规异常，建议行骨髓穿刺活检术，患者拒绝；行左侧腋窝淋巴结穿刺活检结果提示：组织细胞坏死性淋巴结炎，免疫组织化学染色结果：CD3(+,滤泡间为主)，CD20(+,滤泡为主)，CD21(FDC网+)，Bcl-2(+，生发中心-)，Bcl-6(生发中心+)，Ki-67(生发中心90%，滤泡间40%);结合临床表现及免疫组织化学染色结果：组织细胞坏死性淋巴结炎，故更换治疗方案为地塞米松注射液5mg静滴1次/d，1d后体温降至正常，关节痛较前缓解。因该患者为多次复发，伴关节肿痛，出院时给予泼尼松片 (25mg 1次/d，每周减5mg，减至10mg时维持治疗)联合羟氯喹(0.2mg 2次/d)口服治疗3个月。目前已停药，现恢复良好，仍在随访。

2 讨论

HNL是一种良性的自限性淋巴结疾病，临床罕见，多见于亚洲青年女性，欧洲少见，极少复发。1972年日本Kikuchi和Fujimoto首次提出，故又名Kikuchi-Fujimoto病[1-2]。

病因及发病机制尚未明确，有文献报道病毒感染如E-B病毒、细小病毒B-19、疱疹病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等，以及自身免疫疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、成人斯蒂尔病等可能参与发病机制，但仍存在争议[3];有极少数患者接种流感疫苗、人乳头瘤病毒疫苗以及新冠疫苗等后发生[4]。实验室检查白细胞总数多减少、单核细胞比例增多、淋巴细胞比例减少、血小板计数减少、乳酸脱氢酶升高、 转氨酶升高、红细胞沉降率升高、C反应蛋白升高。主要临床表现为发热、淋巴结肿大、咳嗽、疲劳、皮疹、关节疼痛、体重下降等。淋巴结受累好发于为颈部，以单侧多见、常伴有压痛；对于患有发热伴淋巴结肿大，尤其是伴有白细胞减少症和单核细胞增多症，应高度怀疑HNL。明确诊断主要依赖于淋巴结切除组织病理活检，主要表现淋巴结副皮质区坏死结节、细胞凋亡碎片，组织细胞内可出现新月形，且坏死区及周边缺乏中性粒细胞，组织细胞无肉芽肿、多核或朗汉斯巨细胞；免疫组织化学染色组织细胞髓过氧化物酶、CD68、CD163 和 CD4 呈阳性，浆细胞样树突状细胞CD123呈阳性[5]。

该疾病极易误诊，主要与以下疾病相鉴别:淋巴恶性肿瘤、淋巴结结核、系统性红斑狼疮、猫爪病等。HNL的治疗指南尚未制定，对抗生素无效，对以发热、淋巴结压痛患者，可给予皮脂类固醇、非甾体抗炎药和解热药对症处理；对于复杂患者，可给予糖皮质激素、羟氯喹进一步治疗。国内有文献对70例儿童进行临床分析发现，针对几例难治性HNL病例，给予羟氯喹联合激素治疗，1年随访内均未复发[6]。日本有文献报道，羟氯喹联合激素成功治疗多次复发HNL病例[7]。本病例既往2次均给予激素单药治疗后效果欠佳，本次考虑患者多次复发，病情复杂，给予激素联合羟氯喹治疗，目前已停药，随访效果良好。因此，针对多次复发病例HNL，羟氯喹可能又成为一个新选择,但缺乏大样本量数据。

该疾病为良性疾病，多可自愈，预后好，极少数患者因弥漫性血管内凝血、心肌浸润、继发于血小板减少的脑出血、SLE以及噬血细胞综合征等导致死亡。HNL复发率低，国外有文献报道为3%～4%,国内最近相关文献数据统计结果复发率为2.8%[8]。国内大量数据表明复发时间间隔多为2～5年，欧洲报道有1例初次确诊12年后复发病例，本病例多次复发且复发间隔长达10年，国内临床中极罕见，因此，患者痊愈多年后，应警惕疾病再次复发的可能。Baenas等[9]研究大量数据表明HNL与 SLE 之间有密切相关性，约30%的患者在SLE发病前被诊断为HNL，且复发HNL患者发展为自身免疫性疾病风险增加，尤其SLE；本例患者多次复发，有系统性红斑狼疮家族史，虽目前未诊断SLE，但仍需警惕未来发展为SLE的可能性。因此，所有HNL患者都应接受长期定期临床和血清学随访，以检测其疾病复发可能以及自身免疫性疾病尤其SLE演变可能。

根据本例患者临床特点，笔者总结经验如下：(1)针对多次复发、复杂病例，可考虑给予羟氯喹联合激素治疗，效果良好，且国内有学者对几例羟氯喹联合激素治疗患者，出院后随访1年均未复发，虽目前羟氯喹治疗已被大量推荐，但缺乏大样本量研究证明其优势；(2)国内有大样本量统计数据结果表明复发间隔时间为2～5年，本病例3次确诊HNL，复发间隔时间长达10年，临床极其罕见，提醒临床工作中应密切关注既往病史，在针对确诊病例多年后出现类似HNL临床表现时，仍需高度警惕复发可能；(3)国内外有研究发现复发HNL发展为SLE风险增加，结合本例患者临床特点，需在长期随访过程中密切关注演变为SLE可能。