利多卡因凝胶贴膏临床应用研究进展

穆 杰

天津市蓟州区人民医院 301900

利多卡因是一种酰胺类局部麻醉药，通过阻断神经元电压依赖性钠离子通道发挥镇痛和局部麻醉作用，但由于全身给药的耐受性差及不良反应发生率高，1999年，外用5%利多卡因透皮贴剂在美国研发上市，适应证主要为带状疱疹后神经痛(PHN)。2018年，5%利多卡因凝胶贴膏在我国获批上市，其规格、适应证及用法用量与原研产品相同，它的出现填补了国内PHN外用一线药物的空白。2019年，5%利多卡因凝胶贴膏进入国家医保目录，大大降低了患者的经济负担。目前为止，已有大量临床研究证实利多卡因凝胶贴膏应用于其他神经病理性疼痛等领域的有效性，包括糖尿病神经病变、腰痛、骨关节炎、腕管疾病等，本文对其进行综述，现报道如下。

1 药理作用

利多卡因凝胶贴膏是由利多卡因与亲水高分子凝胶基质混合均匀涂布于背衬材料上制成的新型外用制剂，其亲水高分子凝胶基质与皮肤有很好的亲和性，不但有利于药物的透皮扩散，还对药物有很好的稳定作用。在皮肤上，这种药物与钠离子通道结合，钠离子通道存在于异常活跃或受损的痛觉感受器上，当利多卡因与这些钠通道结合时，可减少受损和功能失调的周围神经产生的异常异位放电，并阻断疼痛信号的传导，从而减轻疼痛[1]

2 临床应用

2.1 PHN PHN是一种严重的神经性疼痛，主要发生在老年人身上，严重影响患者的生活质量。药物治疗是PHN患者的主要治疗方法，由于全身给药安全性的问题，局部给药的利多卡因贴剂的应用越发广泛，目前已作为治疗PHN的一线用药，被国内外多个权威指南共识[2-5]推荐用于治疗PHN。

王爱平等[6]在一项利多卡因凝胶贴膏治疗PHN的有效性和安全性临床研究中发现5%利多卡因凝胶贴膏治疗PHN的镇痛效果肯定，随着用药时间的延长止痛效果也会逐渐升高。Binder等[7]在一项5%利多卡因贴剂对PHN患者睡眠和生活质量的影响的研究中，评估了患者疼痛相关睡眠障碍(CPSI)、健康相关生活质量(SF-36)和疼痛对生活质量影响(SF-MPQ)，证实了PHN患者在使用5%利多卡因贴剂后，不仅可以缓解疼痛，还改善了患者的睡眠和生活质量。Sabatowski等[8]在一项5%利多卡因贴剂治疗老年PHN的研究中发现，5%利多卡因贴剂缓解了老年PHN患者的疼痛，并显著减少了异位疼痛的严重程度，在短期和长期治疗中都具有良好的安全性。刘奎玲等[9]在利多卡因凝胶贴膏联合加巴喷丁治疗PHN的研究中发现，利多卡因凝胶贴膏外用于带状疱疹后疼痛区域，比皮下注射利多卡因或局部涂抹利多卡因乳膏的临床疗效持续时间更长，安全性更好，临床应用也更方便。而利多卡因凝胶贴膏联合加巴喷丁用于PHN 患者的治疗，比单药使用镇痛效果更好，患者总体满意率更高，同时可使加巴喷丁用量减少，降低其不良反应的发生率。盛志锋等[10]在利多卡因凝胶贴膏联合盐酸曲马多缓释片治疗PHN的研究中发现，两药联用治疗PHN时，可以明显降低患者疼痛程度，显著改善患者睡眠和生活质量，且安全性和耐受性更高。刘奎玲等[11]在利多卡因凝胶贴膏联合脉冲射频治疗PHN的疗效观察中发现，利多卡因凝胶贴膏联合脉冲射频治疗PHN的临床效果确切，显著缓解了患者的疼痛症状，提高了患者的睡眠和生活质量。

2.2 糖尿病神经性疼痛(DNP) DNP对患者的生活质量存在着巨大的影响，并且很难治疗。药物治疗是DNP患者最常用的治疗方法，但副作用往往限制了药物的使用，而局部用药安全性好、使用方便，显著改善了患者的依从性，并减少了患者多种药物联合应用的负担。

一项网络meta分析[12]比较了5%利多卡因贴剂与其他相关药物治疗DNP的临床疗效，包括阿米替林(30、75和125mg/d)、普瑞巴林(300和600mg/d)、辣椒素(0.075%乳膏，4次/d)、加巴喷丁(≤900和1 200mg/d)和安慰剂。研究表明，与安慰剂相比，所有的干预措施都是有效的，且利多卡因贴剂与所有其他干预措施是具有可比性的。Yang等[13]在DNP的局部治疗的研究中发现，在使用2～3周5%利多卡因贴剂后可以显著减少DNP患者的疼痛，并可减少镇痛药的用量。此外，与口服普瑞巴林相比，5%利多卡因贴剂表现出了相似的镇痛效果和更少的不良反应。

《糖尿病性周围神经病理性疼痛诊疗专家共识》[14]中也提到局部用药可以避免全身用药带来的副作用，是很好的辅助治疗药物，其中利多卡因贴剂可以显著地减少疼痛，从而提高患者的生活质量。

2.3 癌症相关神经病变 癌症相关神经病变可能是由于肿瘤或治疗造成的神经损伤，一直以来是癌症患者关注的常见问题之一。在一项评估5%利多卡因贴剂治疗无其他感觉缺陷的癌症患者急性和慢性局灶性神经痛的研究中发现，大约80%使用利多卡因贴剂的受试者获得了明显的益处，研究建议表现为浅表、局灶性神经痛症状的癌症患者(特别是有异位疼痛的患者)可以考虑使用5%利多卡因贴剂治疗至少2周后进行评估，如果神经痛的症状没有减少或睡眠状态没有得到改善，在用药2～4周后停止5%利多卡因贴剂的治疗[15]。

2.4 骨关节炎疼痛(OA) OA是一种复杂的多因素疾病，以疼痛、僵硬、机械性关节衰竭和不同程度的关节功能减退为特征。Galer等[16]进行了一项前瞻性研究，评估5%利多卡因贴剂治疗OA疼痛的有效性和安全性，结果证实5%的利多卡因贴剂可以显著降低OA患者的疼痛强度，同时缓解了慢性OA患者的僵硬程度、改善了患者身体功能和生命质量，且5%利多卡因贴剂在没有麻醉的情况下提供了镇痛作用(针刺或轻触刺激不会导致感觉丧失)，并降低了发生药物不良反应及药物间相互作用的风险。

2.5 腕管综合征(CTS) CTS是由于正中神经在腕管受压而表现出的一组症状和体征，属于周围神经卡压综合征中最常见的一种。有两项研究表明，局部利多卡因治疗CTS是有效和安全的[17-18]。在第一个研究中，选取40名随机患者，将每日使用5%利多卡因贴剂与单次注射利多卡因联合甲基强的松龙的患者进行了4周的比较。在第二个研究中，选取了100名随机患者，将使用5%利多卡因贴剂与萘普生500mg，2次/d的患者进行了6周的比较。这两项研究均证实了局部利多卡因贴剂可以有效地缓解CTS继发的神经疼痛，并且耐受性良好。这些研究为CTS患者提供了一种有效的、非全身性的、无创的治疗方法来控制疼痛症状。

2.6 下腰痛(LBP) LBP是一组以下背、腰骶、臀部疼痛为主要症状的综合征。治疗慢性LBP的目标是减少疼痛，维持功能和防止未来加重。目前可用的口服药物治疗不能使超过一半的患者获得有临床意义的疼痛缓解，而且所有口服药物都存在显著不良反应的风险，可能会严重影响患者的生活质量。Baron等[19]通过回顾慢性LBP神经病理机制的现有文献，讨论了其临床管理的意义，特别探讨了对目前治疗药物的选择。结果证实利多卡因贴剂可以有效缓解患者的疼痛，改善患者生活质量，可以作为LBP患者的一种治疗选择。

2.7 肋骨骨折疼痛 肋骨骨折引起的疼痛是难以治疗的，控制肋骨骨折疼痛的方法，包括全身阿片类药物、硬膜外麻醉、肋间神经阻滞、鞘内阿片类药物、胸膜内镇痛、椎旁神经阻滞和经皮神经电刺激。这些方法都有显著的负面影响。全身阿片类药物，无论是静脉注射还是口服，都可能引起恶心呕吐、过度镇静和呼吸抑制。其他方法都是侵入性的，可能发生并发症，包括出血、气胸或感染。

Zink等[20]在研究评估利多卡因贴剂治疗肋骨骨折疼痛的疗效中发现，使用利多卡因贴剂可持续减轻疼痛，其持续时间超过了治疗时间，它是一种安全有效的治疗肋骨骨折疼痛的辅助药物，并可以潜在地减少对麻醉药品的需求。Cheng[21]在一项利多卡因贴剂治疗外伤性肋骨骨折患者的研究中同样证实了利多卡因贴剂与口服止痛药物联合使用，减轻了肋骨骨折患者的疼痛，缩短了住院时间，并减少了止痛药物的使用剂量。

2.8 腹腔镜手术术后镇痛 与传统手术相比，腹腔镜手术存在很多优点，如组织创伤小、住院时间短、死亡率低，然而，虽然腹腔镜手术的侵入性小于传统手术，但手术部位的术后疼痛仍然是一个具有挑战性的问题，术后疼痛主要通过全身或局部镇痛来控制。全身镇痛药是手术后控制疼痛的主要选择，但常常会发生恶心、呕吐等不良反应，对药物的使用和剂量造成了限制。然而，局部止痛药物全身副作用少，患者满意度更高。

Saber等[22]在腹腔镜腹疝修补术(LVH)术后即刻使用利多卡因贴剂控制疼痛的研究中发现，在腹腔镜腹疝修补术后，将利多卡因凝胶贴膏放置于前腹壁这种处理疼痛的方法是安全且具有前景的。Kwon等[23]在妇科腹腔镜手术术后伤口疼痛治疗的研究中发现，在妇科腹腔镜手术端口部位使用利多卡因凝胶贴膏可以减少术后伤口疼痛。Lee等[24]在腹腔镜阑尾切除术术后疼痛管理的研究中发现，腹腔镜阑尾切除术后套管针部位应用利多卡因凝胶贴膏对术后疼痛的缓解有着积极的影响，可有效控制手术切口部位疼痛，同时可以降低术后全身镇痛药的使用需求。这些研究均证实了利多卡因贴剂对于减轻腹腔镜术后疼痛是有效的，且具有简单易行、成本低、无创、副作用小等优点。

2.9 剖宫产术术后镇痛 剖宫产术后镇痛不足限制了产妇的活动能力、自我护理和照顾新生儿的能力，此外，术后急性重度疼痛可成为产后抑郁症和慢性疼痛[25]的危险因素。 Queiroz等[26]在研究5%利多卡因贴剂用于剖宫产术后镇痛的效果中发现，利多卡因贴剂可以有效降低剖宫产术后36h的疼痛评分，虽然此研究没有证实5%利多卡因贴剂的使用对阿片类药物的消耗或副作用发生率有所影响，但是也为5%利多卡因贴剂作为一种镇痛药用于剖宫产术后急性疼痛的管理提供了证据。

2.10 预防静脉穿刺疼痛 曾祥灵等[27]对术前需行静脉穿刺的患者进行一项双盲、随机对照研究，将患者分成三组，分别在其手背部静脉穿刺区域贴5%利多卡因凝胶贴膏、涂抹5%复方利多卡因乳膏后贴3M贴及涂抹生理盐水后贴3M贴。1h后撕下贴膏或3M贴，用无菌棉签擦洗清洁后行静脉穿刺。结果发现5%利多卡因凝胶贴膏在预防静脉穿刺疼痛中的镇痛效果与5%利多卡因乳膏的效果相同，且解决了5%利多卡因乳膏涂抹不便，需要另寻贴膜固定的缺陷，使用更加方便。

3 不良反应

利多卡因全身给药时，治疗窗口相对较窄(治疗血药浓度2～5mg/ml)。高浓度的利多卡因可引起严重的中枢神经系统紊乱，包括焦虑、躁动、感觉异常、惊厥以及心血管毒性，包括心律失常和低血压。此外，利多卡因被代谢成单乙基甘氨酸基列二胺(MEGX)，这是一种活性代谢物，也可致毒[28]。而与全身给药不同，利多卡因凝胶贴膏是非侵入性的，直接贴在患者疼痛最严重的皮肤上，药物通过皮肤扩散，直接被输送到疼痛部位，药效集中在疼痛部位，最大限度地减少全身药物的暴露和不良反应。一项关于5%利多卡因凝胶贴膏安全性和耐受性相关数据的研究综述发现，利多卡因凝胶贴膏在短期和长期的使用中均表现出良好的耐受性，全身药物不良反应的风险小[29]。据报道，5%利多卡因凝胶贴膏的平均血药峰浓度值为0.13μg/ml，约为治疗心律失常所需血药浓度的1/10，约为产生毒性[30]的血药浓度的1/38。Gammaitoni等[1]在一项持续应用5%利多卡因贴剂的药代动力学和安全性的研究中发现，连续应用4贴5%利多卡因贴剂72h，每12甚至24h更换1次，利多卡因的血药浓度仍远低于其产生抗心律失常的治疗浓度及产生毒性的浓度。不良反应仅表现为应用部位出现轻度红斑，可以自然缓解，未发现与贴片相关的全身不良反应的发生。

不良反应的发生通常与剂量相关，利多卡因凝胶贴膏吸收的量直接与皮肤表面覆盖面积和利多卡因贴敷时间有关。虽然局部使用利多卡因被全身吸收的风险相对较低，最常见的不良事件是使用部位的反应，包括通常是轻微和短暂的皮肤刺激。但过度大剂量或在破损的皮肤上使用则可导致利多卡因过度暴露，以致发生全身不良反应，可能出现头晕、困倦、肌肉抽搐、癫痫、呼吸窘迫、失去意识和心脏骤停等不良反应，对于接受Ⅰ类抗心律失常药物的患者，在使用利多卡因凝胶贴膏时也应谨慎，因为毒性作用是累积的，而且可能具有协同作用[31]。

综上所述，利多卡因凝胶贴膏不仅在缓解患者疼痛和改善患者生活质量方面具有显著效果，同时也最大限度地减少了药物副作用和药物间相互作用的发生风险，且使用方便，安全性和耐受性良好。目前国内对于利多卡因凝胶贴膏的应用研究还相对较少，相信随着研究的深入，利多卡因凝胶贴膏会具有更广阔的临床应用前景。