妊娠合并抗凝血酶缺陷症的诊治现状

赵非霞，张培莉，孙国强，程瑶

近年研究发现妊娠期及产褥期静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)的发生率呈增加趋势[1]。如果孕妇本身存在某些遗传或免疫缺陷，或其他高危因素如高龄、子痫前期等，均可使其血栓形成倾向增加。抗凝血酶(antithrombin,AT)缺陷症作为常见的一种易栓症目前仍未被充分认识，对于妊娠期妇女来说，随着妊娠进展，其凝血和纤溶系统在一个新的水平达成平衡以保护机体，孕妇处于生理性高凝状态，血栓风险增加，一旦平衡状态被打破，则有可能发生血栓及不良妊娠结局，而AT缺乏会进一步增加妊娠妇女血栓及不良妊娠结局的发生风险。本文将对目前妊娠合并AT缺陷症诊治和临床管理现状进行讨论，以提高对妊娠合并AT缺陷症的认识，减少妊娠不良结局的发生。

1 静脉血栓栓塞症与抗凝血酶缺陷症的流行病学特征

1.1 静脉血栓栓塞症

妊娠及产褥期的诸多生理性改变，使孕产妇同时具备静脉血栓形成 Virchow三要素，即高凝状态、静脉淤滞和血管损伤[2]，导致孕产妇生理性的高凝状态。妊娠期妇女发生VTE的风险约为同年龄非妊娠妇女的4～5倍[3]。VTE主要包括深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)两种类型[4]。

目前我国产科领域VTE发生率尚不明确，国外报道的孕产妇VTE的总发生率为0.06%～0.21%[5-6]，我国孕产妇围产期VTE发生率为0.04%～0.19%[6-7]。国内外妇女产褥期VTE发生率均高于妊娠期[5]，孕晚期是妊娠期VTE风险的最高时期，而产褥早期VTE发生风险比孕晚期更高，另外，行剖宫产术的产妇VTE发生率明显高于阴道分娩者[5]。

高龄、肥胖、多胎妊娠、妊娠期合并症和(或)并发症、遗传性易栓症、辅助生殖技术、剖宫产术等与分娩相关因素都是目前被广为认可的VTE危险因素[6]。随着我国生育政策的调整，发生VTE的风险明显增加，研究显示我国妇女妊娠期和产褥期VTE的发病率呈现上升趋势[1]。

既往有VTE病史是妊娠期妇女发生VTE最重要的危险因素，有VTE病史的妇女在之后怀孕期间复发VTE的风险比无VTE病史妇女高[6]。对于既往有 VTE 病史的妊娠期妇女，进行预防性抗凝治疗能够减少妊娠期及产褥期VTE的复发[6]。

1.2 抗凝血酶缺陷症

AT缺陷症的发病率并不明确，目前报道较多的为遗传性AT缺陷症，遗传性AT缺陷症在普通人群中发生率为0.02%～0.17%，在VTE患者中发生率为1%～5%[8]。遗传性纯合子AT缺陷症通常是致命的，与其他遗传性易栓症相比，遗传性杂合子AT缺陷症血栓风险更高，如果不治疗，患者一生中发生VTE的风险为50%～90%，如果不进行持续抗凝治疗，复发率(63%)也很高[9]。遗传性AT缺陷症中60%的VTE事件无明显诱因，40%是继发于暂时性危险因素，如怀孕等[9]。BMJ的一项荟萃分析显示妊娠相关性VTE合并未治疗AT缺陷症的绝对风险为产前7.3%和产后11.1%[10]。

AT缺陷症的血栓形成风险及复发风险高于其他遗传性易栓症，即使是轻度低AT水平也与VTE发生风险增加相关[8]。研究显示AT缺陷者首次VTE的年发生率显著高于非AT缺陷者[11]；AT缺乏的VTE患者需要进行长期抗凝治疗，在没有抗凝治疗的情况下，AT缺乏的VTE患者的年复发风险明显高于非AT缺乏的VTE患者，分别为8.8%和4.3%，接受抗凝血剂治疗后，AT缺乏的VTE患者年复发风险为2.6%，而非AT缺乏的VTE患者为0.7%。

2 抗凝血酶的抗凝机制

AT是由肝脏和血管内皮细胞合成的一种单链糖蛋白，是一种天然抗凝物质，属于丝氨酸蛋白酶抑制物，人体70%～80%凝血酶的灭活作用都是靠它完成[12]。

AT结构具有高度灵活性，其表面有肝素结合区和蛋白酶活性抑制区(反应部位)两个重要的功能区[12-13]。AT的蛋白酶活性抑制区可形成反应中心环，肝素结合区能够识别肝素和硫酸肝素中的五聚多糖结构并与之结合，从而使AT分子构象发生变化，暴露出反应中心环，从而将其与凝血酶和因子Xa结合的能力分别提高1 000倍和3 500倍[14-15]。AT主要就是通过这种变构作用与凝血酶和活化因子X(FXa)结合形成复合物，使之失活，而且它能够抑制活化的凝血因子FXII、FXI和FIX(FXIIa，FXIa和FIXa)[13]。AT与其他丝氨酸蛋白酶抑制物的重要区别在于其反应环部分暴露，并且在与肝素类分子结合后完全暴露，从而使其活性增加1 000倍[16]。

3 抗凝血酶缺陷症的病因

AT缺陷症是一种罕见的疾病，依据发病原因可分为遗传性AT缺陷症及获得性AT缺陷症两种类型。

3.1 遗传性抗凝血酶缺陷症

AT的编码基因位于人类1号染色体长臂23-25位点，包含6个内含子、7个外显子[17]。AT基因的各个外显子均可发生突变，目前报道的有399种不同的AT基因突变[8]。

临床根据AT活性水平和抗原含量将遗传性AT缺陷症分为2型：Ⅰ型是AT抗原水平和活性均降低，即合成减少；II型是抗原水平正常而活性降低，即功能异常[18-19]。II型可分为3种类型：反应部位缺损(RS)、肝素结合部位缺损(HBS)和多效性缺陷(PE)[20]。Ⅰ型发生率约为Ⅱ型的3.6倍[19]。

遗传性AT缺陷症的血栓形成风险高于其他遗传性易栓症，即使是轻度低AT水平也与VTE复发风险增加相关[8]。

3.2 获得性抗凝血酶缺乏症

获得性易栓症主要发生于各种获得性疾病或具有获得性危险因素的患者，导致获得性AT缺乏症的原因主要有[17,21]：① 合成减少，如营养不良、肝病、新生儿状态等；② 排泄增加，如肠易激惹综合征、肾病综合征、糖尿病、蛋白丢失性肠病；③ 消耗增加，如急性或近期VTE、弥散性血管内凝血、败血症、手术、创伤、烧伤、大出血、子痫前期、怀孕、产后、溶血性尿毒症综合征、全身炎症反应综合征；④ 药物引起的消耗，如肝素、口服避孕药、激素替代疗法、门冬酰胺酶；⑤ 体外循环，如血液透析、血浆置换、体外循环、体外膜肺氧合。遗传性易栓因素和获得性易栓因素同时存在时，血栓栓塞性疾病发生风险更高[22]。

4 抗凝血酶缺陷症与妊娠

AT缺乏患者发生VTE的风险较高，复发率较高[11]。他们可能表现出严重的血栓形成倾向，包括儿童血栓形成和妊娠并发症[20,23-24]。

遗传性AT缺陷的疾病外显率非常高，在缺乏AT的情况下，血栓形成的风险在20岁左右显著增加，大约50%的AT缺陷症患者在50岁之前发生血栓[25]。在AT缺陷症中，杂合子 II型HBS亚型发生VTE的风险较低，I型缺陷、纯合子II型HBS亚型、II型RS突变、II型PE突变的患者发生VTE的风险显著增加，其中I型缺陷的血栓形成风险最高，在发生血栓栓塞事件的AT缺陷症患者中，80%为I型缺陷[21,25]。AT缺陷患者中纯合子状态的存活概率很小，发生血栓栓塞事件的患者通常是杂合子，迄今为止，仅有的AT缺陷纯合子个体为携带HBS缺陷，纯合子HBS缺陷的孕妇可能无法怀孕到足月，即使经过治疗，活产率只有28.5%[21,24]。

妊娠会进一步增加血栓倾向患者VTE的风险，从AT缺乏症的家庭调查结果来看，AT缺乏症患者妊娠相关VTE的相对风险为16.6%(95%CI0%-45.1%)，其中妊娠前相对风险为7.3%(95%CI1.8%-15.6%)，妊娠后为11.1%(95%CI3.7%-21.0%)[10]。如果患者有血栓家族史，血栓风险将会增大，对于无VTE家族史但合并AT缺乏的患者，血栓的绝对风险似乎较低(<1%)，对于有VTE家族史且合并AT缺乏的患者，血栓风险显著增大(2.70%；95%CI0%-8.53%)[26]。此外，由于胎盘循环障碍，杂合型I型AT缺乏的孕妇发生产科并发症的风险也会增加[27]。

5 抗凝血酶缺陷症的筛查

AT缺陷症临床表现以静脉血栓形成为主，尤其是下肢DVT，其次是其他少见部位的静脉血栓，极少发生动脉系统血栓[28]。患者多以下肢DVT导致下肢肿胀、疼痛为首发症状。双下肢深静脉彩超为深静脉血栓首选辅助检查，诊断的金标准为静脉造影[17]。

对所有的VTE患者，应详细记录其病史、家族史等相关信息，来决定是否需要进一步检测AT缺乏与否或其他血栓形成危险因素。目前还没有针对AT缺陷症或任何其他类型的遗传性血栓形成检测的指南发表。由于AT缺乏与血栓形成高风险相关，AT缺乏相关的血栓形成事件在临床上有明显的表现，如早发、复发、特发性来源、不典型定位和血栓家族病史等，建议对以下几类血栓患者进行筛查与诊断[13,22,25]：① 40岁以下的VTE患者；② 无明显诱因的特发性VTE患者；③ 有明确家族史的VTE患者；④ 复发性VTE患者；⑤ 少见部位(脾静脉、颅内静脉、门静脉、肠系膜静脉、肝静脉、肾静脉、上肢深静脉)或多部位、累及范围广的VTE患者。如果没有上述病史，不建议妇女在怀孕前进行遗传性易栓症筛查，即使是在使用复方口服避孕药(COC)时也不建议进行筛查[29]。筛查的时机：筛查应在急性血栓事件6周后进行，如果接受了抗凝治疗，应在停止抗凝治疗2周以上进行[19,22]。AT水平还受其他获得性因素影响，因此不能仅通过一次实验室检测结果便确诊遗传性AT缺陷。

Yamashita M等[30]报道了1例没有血栓病史和家族血栓病史的37岁妇女，她在第2次怀孕期间发生了DVT，该患者在肝素治疗期间AT活性水平低至45%，即使在整个药物治疗结束2周后，AT活性水平仍只有49%，因此怀疑有遗传性AT缺乏，并对她父母的AT活性进行检测，父亲AT活性正常(114%)，母亲AT活性较低(46%)，患者本人AT抗原水平也较低，为11.6 mg/dL。通过对患者及其母亲进行基因检测，最终确诊为I型遗传性AT缺陷症。所以即使没有个人或家族血栓形成史，如果在DVT急性期发现非常低的AT活性和肝素抵抗，也应怀疑遗传性AT缺乏症，并在慢性期重新检测AT活性，进一步确认是否有遗传性AT缺乏。

6 抗凝血酶缺陷症的诊断

6.1 抗凝血酶缺乏的实验室诊断

AT缺乏的实验室诊断要点是血清学AT水平下降。AT测定的两种主要类型是活性检测(功能测定)和数量检测(抗原浓度测定)。正常人AT的血浆浓度为20～30 mg/dL，活性为80%～120%，但建议每个实验室使用本地区人群的样本建立自己的参考值[13,31]。

AT缺乏的患者，其AT活性水平通常明显低于正常范围(大多数都<70%)[23,32]；然而，Ⅰ型缺陷患者的水平也可能高达72%，甚至高于78%[23,33]。根据经验和文献数据，Ingrid 等[34]总结了一种用于遗传性AT缺陷诊断的实用方法，AT活性水平>80%，则排除AT缺乏，活性水平<80%，则应该寻找是否有可能导致AT缺乏的因素，在第1次检测后几周应进行确认性AT检测，<70%高度提示AT缺乏，足以指导急性期VTE患者的进一步治疗，尤其是有阳性家族史的患者，如果AT活性水平处于临界水平(70%～80%)，应考虑进行基因分析或检测其他家庭成员是否有AT缺陷进而来确认AT的缺乏。

AT活性测定的方法有基于凝血酶的IIa法和基于因子Xa的酰胺分解显色法，能够评估血浆AT的抗FXa或抗FIIa活性[8,21,35]。因为基于凝血酶和因子Xa的分析都是用血浆样本中的肝素进行的，检测结果取决于与RS和HBS的相互作用，因此不能区分IIa和IIb缺陷亚型，可以考虑通过基因测序进行DNA检测来确定AT基因突变的类型[21]。AT抗原浓度测定的方法包括免疫比浊法、火箭免疫电泳、酶联免疫吸附试验(ELISA)和放射免疫扩散[8]，目前常采用的是免疫比浊法[19]。

进行AT活性测定后，AT抗原浓度测定就可用于确定AT缺陷的类型(I型或II型)，通过交叉免疫电泳分析II型缺陷中的肝素亲和力，使用不同电泳条件对血浆AT进行Western blot分析可以更好地描述缺陷类型[16]。

6.2 基因检测

许多研究表明，遗传性AT缺陷症的临床表现和严重程度的多样性取决于SERPINC1基因突变的类型[36]。由于血栓形成的风险与AT缺陷症的亚型相关，而血浆测定有时无法确定这些亚型，因此，条件允许的情况下可以对患者进行基因检测[8]。AT减少的获得性病因比遗传性AT缺乏更常见，因此，应在排除获得性缺乏的情况后进行基因检测，以证实AT缺乏，并明确亚型[34]。

虽然遗传性的AT缺陷症是显性遗传病，但该疾病可能会存在以下3种情况：新发突变、轻度Ⅱ型HBS缺乏症(可能在纯合子或有额外的风险因素时增加血栓形成的风险)以及先天性糖基化障碍，这些都是隐性疾病[13]。

另外，当一个特定的遗传缺陷被发现时，应当进行完整的家庭筛查和基因咨询，但阴性的血栓形成家族史不一定能排除凝血酶原缺乏症，因为患者本人可能为纯合子II型HBS亚型或家族里第一个SERPINC1变体[13]。

7 妊娠相关的抗凝血酶缺陷症的治疗

AT缺陷症的治疗主要分为血栓栓塞症的治疗和预防血栓复发的治疗。

遗传性AT缺陷症目前尚无根治方法，获得性AT缺陷症应积极治疗原发疾病，祛除和纠正诱发因素[22]。

7.1 静脉血栓栓塞症的治疗

有血栓形成倾向的患者急性VTE的治疗与无血栓形成倾向的患者基本相同，根据严重程度进行抗凝治疗、溶栓治疗、取栓或其他治疗[25,37]。

妊娠期VTE的治疗：若仅存在DVT而无肺血栓栓塞症时，采用保守治疗和药物治疗。保守治疗包括腿部压迫疗法(穿弹性长袜等)、避免久站久坐等。药物治疗包括抗凝治疗和溶栓治疗[25]。抗凝治疗是金标准，建议使用治疗剂量的肝素或磺达肝癸钠进行抗凝治疗，通常不建议使用华法林或DOACs(新型口服抗凝药)进行抗凝治疗。2018年美国妇产科医师协会(ACOG)指南[38]推荐妊娠期抗凝首选普通肝素(UFH)和低分子肝素(LMWH)。如果治疗后VTE风险仍然存在，建议在家中继续使用肝素钙进行预防，直到分娩前。根据病情可考虑VTE的导管治疗(导管定向溶栓、取栓等)、放置临时下腔静脉滤器或手术取栓等，但不做常规推荐。

对于肺血栓栓塞症的治疗[25]：早期诊断和治疗是最重要的，急性期治疗后通常预后良好。对于血流动力学稳定的患者，需要注意复发并及时进行适当的抗凝治疗。对于肺血栓栓塞症，建议在严重情况下使用组织纤溶酶原激活剂进行溶栓治疗。

VTE患者有时有很高的血栓复发率，终止治疗时要综合考虑诱发因素、家族或个人血栓病史以及缺陷类型等因素[21,25]。如果VTE主要是由暂时性的危险因素(如近期手术、创伤)引起的，或仅累及远端静脉，则认为复发风险较低，通常在治疗3～6个月后停止抗凝治疗。相反，如果血栓形成是由强而持久的危险因素(如活动性或转移性癌症)引起的，则复发的风险很高，建议在首次血栓栓塞事件后进行终身抗凝治疗[21]。AT缺陷症的血栓复发率很高，因此当停止治疗时，有必要进行定期复查凝血功能并追踪随访患者[25]。

肝素类的抗凝机制是通过与AT结合来提高AT抗凝作用，故一些AT缺陷症的患者由于AT活性过低会发生“肝素抵抗”，抗凝效果欠佳，需补充AT来消除[39]。尤其在严重或复发性血栓形成和/或肝素抵抗的情况下，AT补充可与肝素结合使用，急性期后，可以改用口服抗凝剂，也可以停止补充AT[16]。

可选择的有血浆来源的AT、人重组AT浓缩物[40]和新鲜冰冻血浆三种。在国外有一些产前、围产期和产后将AT浓缩物用于AT缺陷症患者VTE的治疗或预防的病例，且证明是有效的[18,24,41-43]。研究显示，对于I型AT缺陷症，有血栓形成史的女性，或在治疗急性妊娠相关VTE时，应考虑使用AT浓缩物[24,42]。James AH等[44]报告称，遗传性AT缺乏症孕妇对AT浓缩物有良好的耐受性，不良反应和传染源传播风险很低。关于围产期AT浓缩物的使用，通常会在分娩后6～9 d使用，有VTE家族史的孕妇推荐在分娩前使用；对于有VTE病史或新发VTE的孕妇也推荐使用[39]。

目前我国尚未批准前两种AT制剂的使用，在卢秋敏等[45]对1例妊娠合并AT缺乏患者的治疗中，妊娠中期两次通过输注新鲜冰冻血浆补充AT，但是第2次输注时效果并不如第1次时显著，提示通过输注新鲜冰冻血浆来补充AT并不是简单的叠加关系，如何选择血浆输注时机，充分发挥血浆的最大效应，还有待未来的进一步研究。

7.2 血栓形成的预防

VTE个人史或一级亲属患VTE的家族史是VTE的重要危险因素[46]。

在美国血液学学会(ASH)2018年指南[26]中回顾了既往指南中对于预防遗传性易栓症孕妇发生初发VTE的建议(以下各指南是对于AT缺乏孕妇的产前及产后预防初发VTE的建议)：美国妇产科学会(ACOG)2011年指南建议产前及产后预防性使用LMWH或UFH抗凝。美国胸科医师学会(ACCP)2012年建议对于无论有无VTE家族史，建议进行产前临床监测，如果没有VTE家族史，建议产后进行临床监测，如果有VTE家族史，建议产后6周内使用预防剂量或中等剂量的LMWH或维生素K拮抗剂进行产后预防，并将INR控制在2.0～3.0。加拿大妇产科学会(SOGC)2014年指南建议产前及产后6周内使用预防剂量LMWH来预防血栓发生。皇家妇产科学会(RCOG)2015年指南建议产前至少应在28周后开始预防性治疗；如果存在血栓风险评分至少为1的其他因素，则应从妊娠早期开始预防；产后预防LMWH至少使用至产后6周。美国血液学学会(ASH)专家组总结并提出指导建议：对于无VTE家族史的女性，不建议产前及产后使用抗凝治疗来预防首次VTE事件，对于有VTE家族史的妇女，建议产前及产后采取抗凝治疗以预防初发VTE。

Abbattista M等[27]的一项回顾性、单中心、队列研究结果显示，I型AT缺陷症妇女不仅在妊娠和产褥期有较高的VTE风险，而且还有较高的晚期胎盘介导的产科并发症风险。预防剂量的LMWH可将VTE的风险降低40%，但对有VTE病史的女性使用中等剂量并不足以预防妊娠期间静脉血栓的复发。他们的研究结果显示LMWH预防妊娠相关性VTE，不仅适用于有VTE阳性家族史的妇女，也适用于无VTE家族史的妇女。

有VTE个人史的妇女即使是血栓消退后，如果AT缺乏或其他血栓形成风险因素持续存在，妊娠期间也可能复发VTE，因此在怀孕期间预防也是必要的。孕期必须严格穿戴弹力袜、避免脱水和进行腿部锻炼，以防止腿部静脉淤滞；不要长时间保持同一姿势；定期进行双下肢彩超、D-二聚体或其他凝血/纤溶指标检测、CRP、血小板计数、肝功能检查等，以评估血栓是否复发[25]。同时可以根据患者情况进行预防性抗凝治疗，还可以补充AT制剂，以使AT活性水平保持在70%以上[25]。对于有遗传性易栓症的复发性VTE患者应考虑长期或终生抗凝，并制定个体化抗凝方案，定期监测D-二聚体、凝血功能及抗凝参数(INR、抗FXa活性等)以评估VTE复发风险和出血风险[22]。

8 结语

AT缺陷症是一种有严重血栓倾向的疾病，应当尽早诊断和预防性抗凝治疗，且其实际发生率有可能被低估，也没有完善统一的临床诊治及管理策略，有必要进行进一步的研究。加上这种疾病的罕见性，这对临床而言将是一个挑战。AT缺乏的妇女妊娠期间血栓形成风险明显增加，当育龄期妇女或妊娠期妇女有可疑遗传性或获得性因素时应结合病史、家族史决定是否进行进一步筛查，一旦确诊，应开展个体化血栓风险评估及防治策略。在妊娠期合理使用抗凝剂或联合替代治疗补充AT，有助于改善患者的妊娠结局。