子宫螺旋动脉血流指数和sEng、sFlt-1联合预测复发性流产的研究进展

魏亮，李小花,刘阿庆

复发性流产(recurrent spontaneous abortions,RSA)是一种常见的生殖系统疾病，指女性与同一性伴侣连续发生两次或两次以上的特发性临床自然妊娠遗失，发生率约为 1%～5%[1]。目前RSA已知病因主要包括遗传、解剖、内分泌、免疫等因素，但仍有约50%的RSA病因尚不明确，被称为不明原因复发性流产[2]。文献报道部分RSA的发生与胎儿血液供应不足及子宫内膜容受性降低等密切相关[1]。螺旋动脉为子宫动脉的终末分支，其血流动力学指标能够反映母胎循环血供情况，彩色多普勒超声技术能高效检测子宫螺旋动脉的相关血流动力学参数，分析妊娠期妇女子宫血流状况及循环功能，为预测RSA患者的妊娠结局提供帮助[3]。另外，文献报道母体循环中的可溶性内皮因子(soluble endoglin，sEng)及可溶性血管内皮生长因子受体1(soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1，sFlt-1)与RSA发生密切相关，对RSA具有较高的阳性预测价值。有学者指出螺旋动脉血流指数联合血清sEng和sFlt-1测定可以明显提高RSA诊断准确性，并改善其不良结局，多指标联合诊断效能高于单一指标[4]。笔者回顾目前关于sEng及sFlt-1以及子宫螺旋动脉血流动力学参数检测RSA的文献，为RSA诊断的进一步研究提供参考依据。

1 正常子宫螺旋动脉血流动力学特点

子宫螺旋动脉是子宫动脉的终末分支，是妊娠妇女子宫-胎盘-胎儿循环系统的一个重要组成部分，早孕期血供主要由子宫螺旋动脉提供，与子宫动脉相比能更早反映子宫-胎盘-胎儿循环的改变。子宫动脉上行支伸入子宫内膜，进入子宫肌层后发出子宫螺旋动脉并延伸到蜕膜，终止于胎盘的绒毛间隙[5]，通过胎盘供给胎儿生长发育所需要的营养[3]。子宫螺旋动脉的重铸是正常胎盘结构和功能形成和维持的关键环节，滋养细胞通过蜕膜迁移侵入子宫内膜，取代母体子宫螺旋动脉的平滑肌和内皮细胞，使得子宫螺旋动脉从非妊娠时期的紧密盘绕的血管丛重铸为妊娠时期的血管管径增粗、顺应性增加、血流阻力降低的状态[6]，这些血流动力学改变确保了胎盘绒毛血流的足够灌注和物质的交换时间，进而提高母体与胎儿之间的物质交换效率[7]。子宫螺旋动脉的血流动力学指数如搏动指数(pulsatility index,PI)、阻力指数(resistance index,RI)、收缩期峰值流速/舒张期峰值流速(peak systolic velocity/end diastolieveloeity,S/D)随月经周期变化发生规律性变化[8]，正常生育期女性的子宫螺旋动脉的血流频谱曲线为高流低阻双峰状连续血流频谱[9]，且RI<0.6[10]。从妊娠早期约第8周起，子宫螺旋动脉管径及顺应性随孕期的增加逐渐增加，彩色多普勒表现为血流速度增快，S/D、PI和RI值逐渐降低，胚胎和胎盘的供血也会逐渐相对增多，至妊娠中晚期约26周前后，子宫螺旋动脉舒张早期切迹会逐渐变浅直至消失[11]。

2 RSA患者早孕期子宫螺旋动脉血流动力学变化特点

子宫螺旋动脉的高阻力改变可能会导致妊娠期高血压疾病、胎儿生长受限、胎儿死亡等不良妊娠结局及妊娠并发症[11]。目前普遍认为子宫螺旋动脉的高阻力所引起的异常子宫灌注可能是RSA的病因之一[8]。子宫螺旋动脉的重铸异常可能导致其PI、RI和S/D值保持在高水平状态，最后导致妊娠失败[8]。Mansour G等[9]研究发现，应用经阴道多普勒超声对50例连续2次或2次以上妊娠丢失妇女的黄体中期子宫内膜下血流RI、子宫动脉及其分支多普勒波形类型和子宫动脉及其分支PI进行检测的结果显示，子宫内膜下血流RI和子宫螺旋动脉PI明显高于正常女性。Bhoil R等[12]则发现既往有RSA病史的孕妇子宫螺旋动脉RI较高，与正常对照组相比差异有统计学意义，其PI差异也有统计学意义。

3 血清sEng及sFlt-1在正常妊娠中的作用

sFlt-1是一种具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，在血液循环中拮抗血管内皮生长因子发挥抗血管生成的作用。sEng是内皮细胞增殖时高表达的一种同二聚体跨膜糖蛋白，与正常胎盘血管的形成、胚胎的正常生长发育密切相关[13]。与sFlt-1作用相似，母体循环中的sEng可结合转化生长因子β(TGF-β)阻止其与相关受体结合，调控妊娠期间母体循环中的内皮功能和血管稳态[14]。正常妊娠母体循环中可以检测到一定水平的sEng和sFlt-1，对子宫-胎盘-胎儿循环系统中的血管形成起到调控作用。胎盘相关疾病的诊治离不开血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)家族等血清因子，而sFlt-1是VEGF家族的主要相关受体，二者结合可促进母体血管扩张和维持母体内皮功能，这两种因子与流产、子痫前期等不良妊娠结局有着密不可分的关系。

4 血清sEng及sFlt-1与RSA的关系

母体循环内高水平的sFlt-1和sEng可能导致母体血管功能障碍，引起流产和其他妊娠并发症[14]。有研究发现，高水平的sFlt-1在早期妊娠中可以使血管的通透性与完整性下降，在胎盘血管形成的过程中起到抑制作用，因为血管生成减少，造成子宫血流减少及子宫灌注不足，最终导致流产发生[15]。与sFlt-1相似，妊娠前胎盘的合胞滋养细胞中sEng的过度表达，可以阻止TGF-β与相关受体结合，最终因破坏妊娠期间母体循环中内皮功能和血管内稳态从而影响胎盘血管的灌注障碍[16]。因此sEng及sFlt-1等血管生成因子可能与RSA的发生有密切关系，妊娠早期患者血清中这两种因子的升高可能成为预测RSA的另一指标，对产妇进行早期检查有利于预防RSA的发生。由于大多数RSA是在妊娠早期发生，在妊娠早期检测母体循环中的血清sEng及sFlt-1表达并结合病史，有利于临床预测RSA，从而指导下一步治疗[17]。

5 子宫螺旋动脉血流参数联合sEng及sFlt-1对RSA的诊断及预测作用

RSA病因复杂多样，免疫学因素及解剖异常因素等都会引起血清学指标及子宫-胎盘-胎儿循环的血流动力学指数改变[18]。子宫螺旋动脉作为子宫动脉的终末分支，走行更靠近胎儿，通过对其血流动力学的分析研究可以更早地对RSA进行诊治。sEng、sFlt-1的高表达导致子宫螺旋动脉重铸异常是发生RSA的重要原因[19]。近年来，母体血清学指标联合医学影像学检查对RSA的诊断是临床研究热点，相关研究表明，当发生RSA时，母体血清VEGF表达显著降低，sFlt-1和sEng出现高表达，且由于RSA患者子宫螺旋动脉血管重塑不足，导致子宫动脉血流参数升高[20]。有学者对妊娠早期子宫血流动力学异常孕妇进行子宫螺旋动脉血流动力学指标检测、sEng及sFlt-1血清学测定，结果表明，三指标联合应用对预测RSA发生准确性最高，Bahlmann F等[21]回顾性分析部分RSA患者妊娠结局，结果表明多普勒超声检测子宫螺旋动脉血流指数联合sFlt-1和sEng对RSA诊断率高于单一检查方法。Pang L等[20]对RSA等不良妊娠结局患者行子宫螺旋动脉血流指数、血清sFlt-1水平等检查，结果显示血流指数联合血清指标对RSA等不良妊娠结局诊断率更高，均高于单一指标的诊断率。

6 小结

运用彩色多普勒技术监测子宫螺旋动脉的血流动力学、血清sEng及sFlt-1水平，可在孕早期显示孕妇相关解剖结构及周围组织的异常病理改变，对RSA的诊断及治疗发挥重要作用[22]。子宫螺旋动脉血流指数联合sFlt-1和sEng可弥补超声对RSA患者诊断的主观差异及其他妊娠疾病对子宫-胎盘-胎儿循环血流动力学的影响，二者互为补充，联合使用可减少不必要的检查，提高RSA诊断的准确率。上述两种技术联合虽然显现出较大的优势，但目前仍处于研究的起步阶段，缺乏大量的临床客观数据验证，目前不同超声设备及检查人员的诊断未能达到统一的量化标准，对于其诊断标准仍需要进一步研究，使之早日在临床运用。