电针缓解吗啡耐受机制的研究进展

李莉 张宇

湖南师范大学附属第一医院湖南省人民医院麻醉科，湖南长沙 410005

以吗啡为代表的阿片类药物目前仍是围手术期以及癌性疼痛和顽固性神经病理性疼痛等难治性疼痛类疾病镇痛治疗领域最为常用和有效的药物[1-2]。但是，无论经何种途径给药都无法避免吗啡长期使用诱发的吗啡耐受，而吗啡耐受的产生将会导致一系列不良后果。迄今尚缺乏针对吗啡耐受的有效治疗手段。新进研究发现[3]，电针作为非药物疗法可有效延缓吗啡耐受的发展，但其作用机制尚有待进一步探究。因此，本文主要就电针缓解吗啡耐受的进展和机制研究现状进行综述。

1 吗啡耐受概述

吗啡耐受是指，患者长期使用吗啡等阿片类药物所导致疼痛耐受，即在患者长期以一个恒定的剂量使用该类药物，使其药效逐渐降低，因而需要更高的药物剂量才能维持最初的镇痛水平[4-6]。自2000 年以来，阿片类药物用量逐渐增加。在加拿大，2001—2003 年每百万人口10 209 的每日剂量增加到2012—2014 年的30 540剂[7]。据调查显示[8]，2001—2011 年，阿片类药物使用量由30.1 亿每日剂量增加到73.5 亿每日剂量，消耗量增加了近2.5 倍。吗啡为主的阿片类药物耐受发生率为35%～57%[9]。且在目前的中重度癌痛患者中，吗啡的使用率高达89.7%，其中约35.1%的患者在使用吗啡后1 周内产生吗啡耐受而需增加吗啡剂量，约71.4%的患者在使用吗啡后，2 个月内即产生耐受需增加药物的剂量[10]。而对于需长期使用吗啡为代表的阿片类药物镇痛治疗的患者，无论经何种途径给药，都无法避免吗啡长期使用所导致的剂量增加及耐受[11-12]。而随着吗啡耐受的产生将会导致一系列不良后果[1，13-14]：吗啡是癌痛三阶梯治疗中最高级别的镇痛用药，一旦产生耐受将面临无药可用的困境；因镇痛效果欠佳加大剂量，导致的消化道不良反应、顽固性便秘和嗜睡等副作用的增加，阿片类药物诱导痛觉过敏产生的可能，药物依赖、成瘾和滥用隐患，甚至引发严重的阿片类药物社会公共卫生危机。因此，针对吗啡耐受的防治和更深入的机制研究以及吗啡的替代疗法的开发仍是目前临床工作中的重点与难点。

目前针对吗啡耐受涉及主要机制[15]：阿片受体脱敏、下调、内吞；抗阿片物质如胆囊收缩素的增生；阿片受体亚型的异聚化等。但是，当前仍缺乏针对上述机制的特异性治疗手段。而临床成熟使用的阿片受体拮抗剂纳洛酮在减少吗啡耐受的同时，存在降低吗啡镇痛效应和增加急性阿片类戒断症状的风险，也极大限制了该治疗的使用[16]。因此，亟待发现吗啡耐受的新机制及针对相关机制的特异性治疗手段。

2 电针治疗与吗啡耐受

针灸治疗作为中华民族的瑰宝之一，它最早出现见于距今2000 多年前的《黄帝内经》中[17]。目前，针灸治疗包含多种治疗方式，如电针治疗、艾灸治疗、埋线治疗等。其中电针是基于传统针灸结合电脉冲刺激，将毫针的刺激与电生理效应相结合，以更好地发挥镇痛效应[18]，目前已在临床各类急慢性疼痛疾病的治疗领域中得到了广泛应用。中医学根据脏腑经络学说的论述，提出了疼痛的“气血运行学说”，其更为注重对内脏功能的调理以及全身气血的调节，以达到舒筋活络止痛之功效[19]。西医认为，电针主要通过促进人体内源性阿片多肽类物质的释放，以及激活或者上调体内的阿片受体来发挥它的镇痛作用[20]。荟萃分析显示[3，21]，电针在骨癌痛动物痛觉行为学改善和临床癌痛管理实践中也获得了极为有效的验证。值得注意的是，近期研究发现，电针作为非药物疗法同样可有效延缓大鼠吗啡耐受的发展。郑宇欣等[22]首次对电针在吗啡耐受形成过程中的作用和可能机制进行探索，发现电针刺激能够缓解大鼠吗啡耐受，引起了广大临床研究人员对其缓解机制的探究。王颖等[23]就两种最常见的针灸治疗方式——电针和埋线对小鼠吗啡耐受及戒断的作用进行了研究，予以小鼠电针、埋线刺激双侧肾俞穴，从而发现电针治疗的效果优于穴位埋线治疗，电针治疗是缓解吗啡耐受更有效的方式。Wang等[24]对非电针和电针干预吗啡耐受小鼠脑干使用高通量RNA-seq 和GO/KEGG 数据库进行功能富集分析发现，在两组脑干中53 个基因显著差异性表达，其中与电针治疗吗啡耐受相关基因参与了细胞对生物碱的反应、突触间传递、细胞对cAMP 的反应以及兴奋性细胞外配体门控离子通道活性等多种生物途径。可见，电针缓解吗啡耐受的机制存在多重性和复杂性，仍有待行进一步的探究。

3 电针缓解吗啡耐受与蓝斑核内μ 阿片受体

蓝斑核位于第四脑室底，脑桥前部，它由不同的分支组成，沿着背腹轴和后尾轴投射到不同的区域目标[25]。它参与疼痛的双向调节，在疼痛的发生与抑制上发挥着重要作用，而μ 阿片受体（μ-opioid receptor，MOR）在中枢神经系统的分布主要集中在蓝斑核等部位[26]。付桃芳等[27]对电针对骨癌痛-吗啡耐受大鼠蓝斑核内MOR 表达的干预进行了研究，予以电针治疗后，吗啡耐受组蓝斑核MOR 阳性表达低于电针组。而吗啡主要通过激动MOR 受体来发挥其药理作用，从而得出结论，电针对抗骨癌痛大鼠吗啡耐受的机制可能与其提高蓝斑核内MOR 表达密切相关，但该实验未讲述电针导致MOR 表达上升的具体形式。该研究组后续通过动物实验证实电针通过提高大鼠蓝斑核内MOR 表达，促进MOR 内吞，从而促进吗啡对MOR 的作用，以缓解骨癌痛-吗啡耐受大鼠的机械痛阈[28]，因此MOR 对于电针缓解吗啡耐受有着不可忽视的作用，但是目前主要集中于蓝斑核内MOR 的研究，对于其他部位如吗啡耐受形成部位——脊髓中的MOR 受体有无影响，目前暂不明确。

4 电针缓解吗啡耐受与炎症因子

炎症因子的释放在形成吗啡耐受中起着重要作用[29]，如NOD 样受体蛋白3 炎症小体，是一种胞质内蛋白复合物，在吗啡长时间使用过程中，其表达上调，从而使白介素-18 和白介素-1β 释放增多，而这些促炎细胞因子促进神经胶质细胞的激活参与神经炎症反应，促使N-甲基-D-天冬氨酸受体活化，使神经元Ca2+内流，增加疼痛有关神经元的兴奋性，从而介导了吗啡耐受的产生[30]。有研究表明[31]予以电针干预后，电针组大鼠脊髓背角NOD 样受体蛋白3 炎症小体、促炎细胞因子白介素-18 和白介素-1β 含量均低于吗啡耐受组，最终得出电针缓解吗啡耐受效应机制可能与下调脊髓背角NOD 样受体蛋白3 炎症小体、减少白介素-18 和白介素-1β 的释放有关[31]。可见电针可能通过抑制炎症因子释放，从而减少胶质细胞的激活、缓解神经炎症反应，以达到缓解吗啡耐受这一作用。

5 电针缓解吗啡耐受与辣椒素受体

辣椒素受体（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）已被认为是热和机械痛觉过敏发展的重要分子靶点，它在吗啡耐受的形成中也扮演了重要角色[32]。TRPV1 在背根神经节、三叉神经节和迷走神经元等感觉神经元中广泛表达[33]。TRPV1 的激活可以增强促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α 和白介素-1β 的产生，促炎细胞因子通过信号传导促进星形胶质细胞的增殖和活化。而活化的星形胶质细胞会释放炎症介质如前列腺素、趋化因子、细胞因子等，从而导致疼痛及痛觉过敏的产生[34]。TRPV1 除了参与炎性痛、神经痛等多种疼痛形成外，有研究表明[22]，在吗啡耐受大鼠中，背根神经节中的TRPV1 磷酸化水平上升，可见TRPV1 也参与吗啡耐受的形成。但是该实验未阐明抑制TRPV1 表达的具体机制。黄美娜等[35]继续就电针缓解吗啡耐受以及其抑制背根神经节中TRPV1 表达的具体机制展开了研究[36]，探索电针缓解大鼠吗啡耐受与TRPV1 磷酸化水平的关系。结果表明电针组中背根神经节内磷酸化TRPV1 表达少于吗啡耐受组，得出电针缓解吗啡耐受可能与抑制背根神经节内TRPV1 磷酸化水平有关。有研究证实TRPV1 也存在于脊髓星形胶质细胞，其激活可导致脊髓星形胶质细胞激活，因此上述实验是否与减少背根神经节中星形胶质细胞激活有关，目前还暂未可知。

6 骨边刺合并电针缓解吗啡耐受

骨边针是指在辨证取穴前提下，尽可能选取骨骼附近的穴位及进针点，使针尖刺达骨边，并进行操作的方法，对各类疼痛具有良好的缓解作用[37]。有研究表明[38]骨边刺合并电针治疗能有效缓解骨癌痛大鼠模型的吗啡耐受，其可能与增加蓝斑核GRK5 的表达，下调β-arrestin2、PKCα 表达及其磷酸化的程度，从而缓解阿片受体的脱敏，从而达到缓解吗啡耐受的作用。钟雪梅等[39]也对骨边刺合并电针缓解吗啡耐受的机制进行了研究。脊髓组蛋白去乙酰化酶参与了MOR 的基因调整。与吗啡耐受组相比，电针组大鼠脊髓去乙酰化酶表达下调，MOR 表达上调，吗啡耐受的程度降低。得出该治疗减缓骨癌痛吗啡耐受可能与下调背根神经节中去乙酰化酶蛋白表达从而上调MOR蛋白表达有关。通过上述两个实验，可以推断骨边针结合电针刺激缓解吗啡耐受可能与MOR 的表达上调有关，但目前尚未确定骨边针的具体取穴部位以及其作用MOR 的具体部位仍有待探究。

7 小结

上述研究均表明电针治疗可有效缓解吗啡耐受的产生并且充分探讨了其可能的缓解机制，但由于各实验设计和方法存在的差异，目前尚不能得出完整的电针缓解吗啡耐受机制。此外，目前电针缓解吗啡耐受的研究中，在穴位选择方面主要集中在“足三里”“肾俞”“昆仑”“三阴交”等，这些穴位皆有脏腑平衡、疼痛缓解、提升痛阈之功效。但是由于各选取的电针刺激的穴位不同，因而对吗啡耐受的缓解作用效果不一致，较难将其疗效进行对比及疗法推广，因此在临床选取具体的穴位方面仍有待商榷。与此同时，在电针治疗吗啡耐受的介入时机、电针刺激强度和作用时间等方面，目前仍缺乏对照研究，尚不能明确以上参数改变对疗效的影响。

综上所述，电针能有效缓解吗啡耐受的形成，但其具体的方法和机制仍有待行进一步探究。相信随着对电针治疗的进一步研究以及临床试验的不断探索，电针治疗会成为临床治疗吗啡耐受领域新的方向和曙光。