B型胰岛素抵抗的诊断性治疗1例

王雪丽，奚悦

（锦州医科大学附属第三医院，辽宁 锦州 121000 ）

B 型胰岛素抵抗（type B insulin resistance,TBIR）是一种机体自身免疫紊乱使体内产生胰岛素受体抗体（AIRAs）的临床综合征［1］，常见于中年女性，典型的临床表现是糖代谢紊乱（顽固高血糖或致死性低血糖），常合并自身免疫性疾病［2］，有或无高胰岛素血症（黑棘皮症）和高雄激素血症。对该病的治疗还处于经验治疗阶段，在药物种类、剂量、单一或联合等的选择上并无标准［3］。该病罕见，典型临床表现又并非同时出现极易造成漏诊和误诊。本文将报道1 例通过诊断性治疗确诊的TBIR 病例。

1 病例资料

患者李某某，女，47 岁，2019 年7 月8 日以“发现血糖升高11 年，血糖控制不佳半年”为主诉入院。11 年前行“卵巢囊肿”手术时发现血糖升高，回忆伴有烦渴、多饮、多尿症状，先后使用二甲双胍、格列美脲、胰岛素等药物降糖治疗，然而患者对多种胰岛素过敏，经多次更换胰岛素种类后，于3 年前开始应用优泌乐25。回顾病历发现近5 年来患者反复因院外胰岛素使用量>60 u/d，血糖仍控制不佳入院，每次入院时空腹血糖大致波动12.0～13.0 mmol/L，餐后2 小时血糖波动在15.0～20.0 mmol/L。本次入院自诉近来有手足麻木、针刺样疼痛，视物模糊，晨起泪液增多等不适，门诊以“糖尿病性周围神经病变”收入本科室。病来患者腹泻与便秘交替，无眼干、口干，无周身关节疼痛，无口腔、牙龈出血，无周身皮疹、毛发脱落及口腔溃疡，饮食、睡眠可，尿量正常，近期体重无明显变化。既往史：“支气管哮喘”、“肾上腺皮质功能不全”、“甲肝”、“口腔乳头状瘤”病史；“卵巢囊肿”、“剖宫产”、“阑尾炎”、“左下肢”外伤及“左下肢取钢板术”手术史；青霉素、头孢类、门冬30 胰岛素等药物过敏史，海鲜、鸡蛋过敏史。初潮：15 岁，周期：30～90 天，末次月经：2019 年7 月1 日；患者已婚，育有1女，出生时体重正常。否认糖尿病、高血压、自身免疫性疾病家族史。

查体：身高（Ht）163.0 cm，体重（Wt）67.0 kg，体质量指数（BMI）25.53 kg/m2，腰围82 cm，发育正常，营养中等，体型偏胖，神清语利。无多毛，无满月脸、水牛背及锁骨上脂肪垫，颈部皮肤可见黑棘皮症。甲状腺不大，心肺腹部查体未见明显异常。脊柱、四肢无畸形，棘突无压痛，未见杵状指，四肢活动无明显受限，双足背动脉搏动减弱，双下肢无水肿。实验室检查：空腹血糖12.70 mmol/L，糖化血红蛋白7.9%，空腹C 肽4.68 ng/mL，尿微量白蛋白32.4 mg/d，尿肌酐14.6 mmol/d，甘油三酯2.71 mmol/L，尿酮体2+，性腺6 项：促卵泡生成素62.49 mIU/mL，雌二醇11 pg/mL，孕酮0.2 ng/mL，泌乳素7.11 mIU/mL，促黄体生成素34.59 mIU/mL，睾酮1.26 nmol/L，基础皮质醇即8∶00 时血浆皮质醇测定（化学发光方法）：201.7 nmol/L，免疫检查：ANA（1∶100）阳性（+），细胞核颗粒性，抗nRNP/Sm 抗体、抗Sm 抗体、抗SS-A 抗体、抗Ro-52 抗体、抗SS-B抗体、抗Scl-70 抗体、抗Jo-1 抗体、抗着丝点蛋白B 抗体、抗增殖细胞核抗体、抗双链DNA 抗体、抗核小体抗体、抗组蛋白抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗ANA-M2 抗体均阴性（-），血常规、传染病全项、尿常规、肝功、离子、甲功未见明显异常。入院后影像学检查：心电图、双下肢动脉超声、甲状腺超声未见明显异常；肌电图/诱发电位检查报告提示：双下肢多发性周围神经呈神经源性损害；肝胆胰脾超声：脂肪肝；颈部动脉血管超声提示：颈动脉粥样硬化，斑块形成。患者存在顽固性高血糖，颈部皮肤出现黑棘皮症，无活动性自身免疫性疾病症状和体征，但是ANA（1∶100）阳性（+），细胞核颗粒性。虽然TBIR 临床罕见，但是结合患者病史、体征及相关检查，给予患者可疑TBIR 诊断；本科室给予患者小剂量糖皮质激素诊断性治疗，患者血糖迅速得到控制，最终对该患者作出TBIR 的诊断。

2 讨论

TBIR 的临床诊断依据主要是糖代谢异常（严重高血糖或高血糖后严重低血糖或单纯顽固性低血糖），有高胰岛素血症体征（黑棘皮症、四肢纤细等）和高雄激素体征（多毛、闭经等），高血糖患者应用大量胰岛素血糖控制仍不理想，同时合并某种或多种自身免疫性疾病［4］。MARTINS 等［5］发现以单纯高血糖为临床特征的占45.4%，42.9%的患者则是表现为低血糖［5］，而低血糖常预示着病情较重及预后不良，目前该病出现低血糖的机制考虑与AIRAs 双向作用、滴度依赖或抗体作用转换有关，既往病例的分析中提示高胰岛素血症及高雄激素血症并不完全存在。另外对TBIR 具有确诊意义的是自身免疫性疾病相关抗体及AIRAs的检查，而MARTINS 等［5］发现该病合并活动性自身免疫性疾病仅占52.2%，其中最常见的还是系统性红斑狼疮（SLE），另外HIROTA 等［6］指出该病在无法诊断自身免疫性疾病的情况下，抗核抗体阳性率占到71.4%，这提示单纯抗核抗体阳性具有一定的诊断意义；当然TBIR 的确诊诊断依赖于AIRAs 的检测，由于AIRAs 的检测尚未在临床广泛开展，所以目前并不认为AIRAs 是该病诊断的必需条件［7］。

本例患者存在顽固性高血糖，胰岛素使用量>60 u/d 血糖控制仍不理想，未出现过低血糖；患者抗核抗体阳性，无颊部红斑、口腔溃疡、光过敏等活动性自身免疫性疾病征象，而活动性自身免疫性疾病及低血糖的出现常常提示病情严重及预后不良［8］，本例患者未出现以上临床表现可能提示患者病情较轻；事实上该患者对多种药物及食物过敏，既往淋巴结增生病史，提示患者存在一定程度自身免疫紊乱，随着病情进展是否出现以上症状也是接下来对该患者的随访重点。

治疗上：①针对胰岛素抵抗引起的高血糖的治疗，往往需要大量胰岛素（既往报道的病例中胰岛素使用量达到54 u/d-57600 u/d）控制血糖［5］。本例患者住院资料显示该患者住院期间的胰岛素最大使用量是76 u/d，同时服用沙格列汀、二甲双胍、阿卡波糖等，血糖尚可控制，我们认为胰岛素使用量>60 u/d 就应该调整降糖方案，查找患者顽固性高血糖的原因。②针对自身免疫紊乱的免疫调节治疗，目前在免疫治疗上关于药物选择、剂量、单一或组合、用药时机、用药时间等并未被标准化，而无论是针对门诊轻症病例仅给予的小剂量（1 mg/d 倍他米松）类固醇激素的治疗［9］，还是针对重症病例的类固醇激素联合利妥昔单抗、环磷酰胺或其他联合方案的治疗［10］，类固醇激素在TBIR 的治疗中具有不可替代的作用。于是在患者入院第3 天调整降糖方案为：停用胰岛素，予以甲泼尼龙2 mg 日1，联合阿卡波糖100 mg 日3、二甲双胍1.0 g 日2、利格列汀5 mg 日1 降糖治疗，发现其血糖迅速降至接近正常，我们的诊断性治疗得到验证，进一步明确了患者TBIR 的诊断。并且证明和大量胰岛素降糖方案相比，小剂量的糖皮质激素就能将轻症TBIR 患者的血糖控制到正常水平，这将大大的提高患者的血糖控制水平及生活质量。随访中发现，该患维持治疗至出院后大约6 个月血糖控制良好。此后患者因担心长期服用类固醇药物引起的不良反应擅自停止服用甲泼尼龙，血糖再次升高，再次启用胰岛素联合口服降糖药物控制血糖，胰岛素日用量再次达到60 u 以上，血糖控制不理想。

TBIR 临床罕见，该病的诊断标准及治疗方案并不完善，并且受AIRAs 检测技术的限制，容易造成了TBIR 的诊断不明确。临床工作中，对于具有典型临床表现的可疑TBIR 患者给予类固醇激素的诊断性治疗，可进一步协助诊断，帮助内分泌科医师提高对该病的诊治水平。