血尿酸、血同型半胱氨酸与糖尿病肾病相关性的研究进展

梁 爽,郭 贺,李洪军

(吉林大学中日联谊医院 健康管理(体检)中心，吉林 长春130033)

糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病代谢异常引发的肾小球硬化症，是其全身微血管病的组成部分，也是导致终末期肾脏病的重要原因。据第10版《全球糖尿病地图》统计，2021年中国糖尿病患者数量可达1.4亿，预计2045年将超过1.74亿[1]。Zhang等人[2]的荟萃分析表明，在中国，21.8%的2型糖尿病患者合并有糖尿病肾病。微量白蛋白尿的出现，被认为是早期糖尿病肾病的标志，但近些年来发现部分2型糖尿病合并肾功能衰退患者无异常蛋白尿，这为糖尿病肾病的诊治带来困难。未来DKD将会成为重要的社会经济负担，如何早诊断糖尿病肾病并延缓其进展是我们面临的问题，近期有研究表明血同型半胱氨酸、血尿酸是糖尿病肾病早期识别及判断预后的辅助生物学指标，现予以综述。

1 同型半胱氨酸

同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)为甲硫氨酸和半胱氨酸代谢过程中的产物，无法从食物中获取。同型半胱氨酸在人体内有再甲基化和转硫两种代谢途径，其中转硫途径主要发生在肾脏[3]。Hcy代谢受维生素B6、维生素B12及叶酸等物质水平的影响，胱硫醚β-合成酶(cystathionine beta-synthase，CBS)及亚甲基四氢叶酸还原酶等酶[4]也在代谢过程中发挥作用。人体血Hcy的正常范围是5-15 μmol/L，大于15 μmol/L则符合高同型半胱氨酸血症诊断标准[5]。目前研究证实，同型半胱氨酸不仅是心脑血管疾病发病的危险因素[6]，还参与了2型糖尿病肾病的发病过程。

1.1 Hcy与DKD的发病

Kim等人[7]证实了DKD进展过程中代谢物的阶段性改变，在DKD早期同型半胱氨酸再甲基化代谢途径活跃。Wu等人[8]观察到，血同型半胱氨酸浓度每增加5 mmol/L，2型糖尿病患者发生微量白蛋白尿的风险增加80%。Ma等人[9]依据孟德尔随机化原则发现，血同型半胱氨酸浓度每增加5 μmol/L，2型糖尿病患者发展为糖尿病肾病的几率增加约4倍。目前研究已证实，Hcy诱导血管内皮细胞损伤，调节基质金属蛋白酶(MMP)及金属蛋白酶组织抑制因子(TIMP)表达参与基质重塑，增加细胞外基质蛋白的累积，导致肾小球硬化及肾小球滤过率下降[10]。Hcy还能诱导肾小管上皮细胞内质网应激[11]，能通过抑制血红素加氧酶-1(HO-1)的表达加速肾纤维化进展[12]。Xie等人[13]喂饲缺乏CBS的小鼠高甲硫氨酸饮食，以此构建同型半胱氨酸小鼠模型，在小鼠的肾脏切片中发现足细胞出现典型的凋亡形态，其认为同型半胱氨酸通过下调足细胞血清微小RNA(miR)-1929-5p表达引发足细胞凋亡。除对于肾组织的直接损害，同型半胱氨酸还通过刺激葡萄糖输出和上调磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)活性等途径增加胰岛素抵抗[14]。

1.2 Hcy与DKD的诊治

Hcy可作为DKD的早期临床标志物[14]。Mao等人[15]的荟萃分析表明，血同型半胱氨酸水平与2型糖尿病肾病的患病风险相关。Wang等人[16]对208名2型糖尿病患者进行4年的随访，发现基线血同型半胱氨酸水平是2型糖尿病患者发生糖尿病肾病的预测因子。有学者在实验中观察到[17]，血清Hcy和Cys C联合尿微量白蛋白排泄率检测，对糖尿病肾病的早期诊断具有重要的临床意义。Kundi等人[18]认为，Hcy水平是预测新诊断的2型糖尿病肾病终末器官损害的可靠指标。Wu等人[8]对纳入实验的1163名2型糖尿病患者，依据不同指标量化DKD的严重程度并分组，发现基于肾小球滤过率估算值(eGFR)分期时，Hcy水平随着DKD严重程度的增加而逐渐升高，而基于尿微量白蛋白/肌酐比值(UACR)分期时没有观察到这种现象。以降低Hcy为目标为治疗糖尿病肾病提供新思路。Zhang等人[19]发现，二甲双胍作为治疗2型糖尿病的一线药物，可以通过降低血同型半胱氨酸与白介素-33的水平延缓2型糖尿病肾病进展。西格列酮通过降低肾脏组织中同型半胱氨酸水平，阻止肾小球硬化和肾小球肥大的发展[10]。以上实验表明，Hcy在糖尿病肾病早期诊断、判断预后及治疗方面发挥作用，早期监测及干预2型糖尿病患者Hcy水平是非常重要的。

1.3 Hcy升高与DKD的因果关系

目前理论认为，DKD患者血浆hcy水平显著上调，主要是由于其肾功能受损后排泄减少引起，同时高水平的外部胰岛素会影响同型半胱氨酸代谢过程中酶的活性[19]。Wang等人[16]在研究中观察到，一部分患者在微量白蛋白尿发生之前，血浆中的Hcy积累显著，并与DKD的进展密切相关，支持了Hcy与这些患者肾衰竭因果相关的模型。目前尚不能确定同型半胱氨酸的累积在早期肾损伤之前起致病作用，还是仅仅是糖尿病患者肾功能受损引起的继发效应，两者之间的关系有待进一步研究。

2 尿酸

尿酸(Uric acid，UA)是嘌呤代谢的终产物，人体尿酸一部分来源于内源性的细胞核蛋白，一部分来源于外源性摄入的动物性或含嘌呤的食物，其于肝脏中产生，通过尿液排泄[20]。

高尿酸血症的诊断依赖于空腹血尿酸水平[21]，近年来，中国的高尿酸血症患病率有所上升，已成为仅次于糖尿病的第二大常见代谢性疾病[22]。有研究表明[23]，长期暴露于相对较高水平的血尿酸中，尽管血尿酸水平仍在正常范围内，肾功能下降风险明显升高。这一结论在Hou等人对389名2型糖尿病患者的回顾性研究中得到证实[24]，尽管血尿酸在正常范围内，血尿酸水平相对较高的患者发生糖尿病肾病的几率更大。

2.1 尿酸与DKD的发病

研究证实，高尿酸血症可促进2型糖尿病肾病患者病情进展及恶化[25]。尿酸具有多种可能导致DKD的作用，包括内皮功能障碍、RAAS活性增加和炎症级联的诱导，以及促纤维化细胞因子激活，所有这些都已被证明有助于微血管疾病的进展，从而导致糖尿病肾病患者肾损伤[26]。Suijk等人[27]分析了2型糖尿病患者血尿酸与肾脏血流动力学参数的关系，发现血尿酸与有效肾血管阻力明显相关。Toyoda等人[28]通过实验证实，高果糖摄入会导致体内尿酸和血糖水平升高，造成肾小管及间质的损伤，加重肾脏损害。

2.2 尿酸与DKD诊治

Ji等人[29]的荟萃分析表明，血尿酸每增加1mg/dl，DKD的风险增加24%，当血尿酸超过5mg/dl，DKD的风险持续上升，血尿酸水平与2型糖尿病患者糖尿病肾病风险增加显著相关。有研究认为，血清尿酸水平与发生蛋白尿的风险增加显著相关[30]。Latif等人[31]对200名2型糖尿病肾病患者的横断面研究发现，微量白蛋白尿与血尿酸水平呈正相关。有学者认为[32]，血尿酸可能是早期检测糖尿病肾病的标志物。Fouad等人[33]认为，当血尿酸大于6.2 mg/dl时，对早期糖尿病肾病有识别作用。联合血尿酸及其他指标的评估，对糖尿病肾病的诊治也有一定临床价值，如血尿酸分别与血肌酐[34]、血总胆红素[35]的联合监测，可提高对高CKD风险的2型糖尿病患者的识别。然而，Zou等人[36]认为血尿酸不是检测早期糖尿病肾病的特异性标志物。Zhou等人[37]对纳入的393例经活检确认为2型糖尿病肾病患者，进行至少1年的随访，未发现患者的血尿酸水平与糖尿病肾病预后之间存在显著相关性。

目前有观点认为，尿酸对2型糖尿病患者肾功能下降的影响可能因基础肾功能不同而不同，尿酸对肾功能的影响可能会随着肾功能的下降而降低，即危险因素对糖尿病肾功能不全患者造成进一步损害的可能性很小[38]。2型糖尿病除对肾脏造成损害，还可致使全身多器官功能受损，如心脏、眼及神经等。研究发现，血尿酸水平升高是糖尿病肾病患病率的独立危险因素，但与糖尿病视网膜病变及糖尿病周围神经病变等并发症患病率无关[39]。同样，糖尿病肾病也是1型糖尿病的重要并发症，但血尿酸与1型糖尿病肾病患者的eGFR下降弱相关[40]。目前研究认为，血尿酸浓度与1型糖尿病肾病没有因果关系[41]。以上实验表明，关于血尿酸是否适合用作早期DKD的标志物，以及其与DKD预后的相关性存在争议，仍需要进一步的研究阐述。

降低血尿酸的治疗可能是抑制2型糖尿病患者肾功能恶化的新策略。托吡司他作为选择性黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，能抑制尿酸的形成。Wada等人[42]给予给予糖尿病肾病合并高尿酸血症的患者托吡司他治疗28周后，与给予安慰剂治疗的患者对比发现，托吡司他组的eGFR和UACR均无明显变化趋势，托吡司他在降尿酸的同时似乎还可以延缓糖尿病肾病患者的肾功能下降，未来需要临床研究来验证这一作用。

3 总结

总之，血同型半胱氨酸与血尿酸分别通过多种机制参与2型糖尿病肾病发病过程。血同型半胱氨酸被认为在早期糖尿病肾病的诊断及终末器官损害预测方面发挥作用，但其与肾脏病变严重程度的相关性似乎受分期方法的影响。血尿酸也被认为可能是检测早期糖尿病肾病的标志物，联合其他指标的应用对于糖尿病肾病的识别也具有临床价值，但目前一些研究表明，血尿酸并不能作为糖尿病肾病检测的可靠标志物。综上所述，血同型半胱氨酸与血尿酸与2型糖尿病肾病间的关系尚不明确，二者在2型糖尿病肾病的诊治中能否发挥作用，仍待我们进一步研究。